CRISPR Therapeutics (CRSP): адаптована генна інженерія

Нарешті, корисне редагування генів

Життя кожного організму контролюється його генетичним кодом, який містить «інструкцію» з побудови білків, що виконують усі біологічні функції. Як наслідок, будь-яка генетична аномалія може бути смертельною або спричинити тяжкі захворювання.

Ось чому лікарі та вчені шукали способи редагування генів з моменту їх відкриття.

Проблема, яка заблокувала більшу частину прогресу, полягає в тому, що наш генетичний матеріал дуже складний і замкнений всередині ядра клітин. І що більшість уражених тканин потребують генетичної модифікації, щоб симптоми зникли.

Тож донедавна будь-яку генетичну модифікацію потрібно було робити відносно грубим способом, з незначним контролем над тим, куди піде нововставлений ген, що створювало багато побічних ефектів. Цього також було б недостатньо, коли лікування вимагало б відновлення дефектного гена.

Усе змінилося з відкриттям у 2012 році CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) — механізму, за допомогою якого деякі бактерії можуть виконувати точне та контрольоване редагування генів.

Це відкриття швидко змінило всю біотехнологію та отримало Нобелівську премію з хімії у 2020 році., надзвичайно короткий час після його відкриття порівняно із середнім показником більшості Нобелівських премій.

джерело: Нобелівська премія

Одна з 2 жінок, удостоєних цієї Нобелівської премії, Еммануель Шарпентьє, продовжила й виявила компанію, яка очолила комерціалізацію цієї технології, ставши першою в історії компанією, яка отримала терапію редагування генів CRISPR, схвалену FDA: CRISPR Therapeutics.

Що таке CRISPR?

CRISPR-Cas9, система CRISPR, яка була нагороджена Нобелівською премією, дозволяє нам цілеспрямовано «редагувати» гени, точно визначаючи конкретну ділянку генома, яку потрібно замінити генетичною послідовністю, яка нас цікавить.

CRISPR можна використовувати кількома способами для переривання вже наявного гена, видалення певної послідовності або редагування/вставлення правильної генетичної послідовності.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

У кожному випадку редагування генів буде виконано лише в одній конкретній ділянці всього геному цілком передбачуваним способом. Це важливо, оскільки ненаправлене введення генів було пов’язане з серйозними проблемами, зокрема ризиком раку, що робить їх терапевтичне використання складним і суперечливим.

Крім того, процес модифікації генів на основі CRISPR здебільшого нешкідливий для цільових клітин, що знижує токсичність лікування на порядок порівняно з раніше використовуваними методами.

Майбутнє CRISPR

CRISPR зараз досліджується для багатьох застосувань, з яких найдосконаліші та важливі, ймовірно, для лікування невиліковних генетичних захворювань, а також раку. Це важливо, оскільки рідкісні захворювання, 72% з яких мають генетичні причини, є одними з найважчих для лікування.

CRISPR також можна використовувати для створення нових методів щоб боротися із забрудненням пластиком, створити розчини органічних добрив, замінники м'яса, безпечніший GMOS, І т.д.

У довгостроковій перспективі технології CRISPR, ймовірно, значною мірою сприятимуть прогресу ШІ.

Наприклад, у 2024 році ми бачили випуск «OpenCRISPR-1“, інструмент з відкритим кодом для розробки кращих систем CRISPR або CREME (Пояснення моделі цис-регуляторних елементів), нейронна мережа для прогнозування in-silico потенціал генетичної модифікації CRISPR.

Історія терапії CRISPR

Правильно визначивши потенціал CRISPR для першого використання для лікування генетичних захворювань, CRISPR Therapeutics з самого початку у 2013 році зосереджувався на цій темі.

Компанія вирішила використовувати виключно CRISPR-Cas9, на відміну від деяких своїх конкурентів, зокрема компаній Дженніфер Дудна (співвідкривача CRISPR), які також прагнули до дещо інших систем, як-от CRISPR-Cas12a. Зрештою, це виявилося б правильною стратегією, оскільки CRISPR Therapeutics виявилася найшвидшою в отриманні Схвалення FDA для своєї першої терапії в 2023 році.

Лише 10 років між заснуванням компанії та її першим схваленням – це досить короткий період у біотехнології та рекордний період для такого нового типу технології.

Ключовим фактором стало партнерство з більш відомою біотехнологічною компанією Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), сама фахівець із рідкісних захворювань із початковим фокусом на муковісцидозі, а тепер диверсифікується.

CRISPR Therapeutics Терапія захворювань крові

Початковою метою CRISPR Therapeutics було вилікувати захворювання крові Серповидно-клітинна анемія (SCD)Це спричинено генетичною мутацією, яка призводить до утворення аномального гемоглобіну, кисневого білка в еритроцитах крові.

В результаті еритроцити мають форму серпа і мають тенденцію застрягати в кровоносних судинах, викликаючи зниження кровотоку та обструкцію. Така обструкція може спричинити сильний біль, набряк, проблеми із зором та інфекційну чутливість.

джерело: Вікіпедія

Рішення CRISPR для SCD полягає у зміні генетичного коду стовбурових клітин, що виробляють кров'яні клітини пацієнта. У цьому підході «ex-vivo» стовбурові клітини, модифіковані в лабораторії, потім повторно вводяться пацієнту, замість того, щоб модифікуватися безпосередньо.

Вони використовують редагування генів CRISPR, щоб модифікувати деякі з цих стовбурових клітин і замінити дефіцитний гемоглобін фетальним гемоглобіном (HbF), який природним чином присутній у всіх людей до народження та має більшу спорідненість до кисню, ніж дорослий гемоглобін.

Таким же методом можна вилікувати інше захворювання крові — бета-таласемію. Це захворювання виникає через те, що у пацієнта недостатньо гемоглобіну. Додавання достатньої кількості HbF також може вирішити цю проблему.

джерело: Healthline

Схвалення FDA та комерціалізація

Лікування ССД було схвалено у 2023 році та випущено на комерціалізацію під торговою маркою CASGEVY та технічною назвою exa-cel.

Він охоплює адресний ринок із 60,000 XNUMX пацієнтів у регіонах, де його схвалено (включаючи США та ЄС), що робить його першим надійним шансом викорінити ці дві хвороби.

Очікується подальше схвалення на ринках Близького Сходу (ще 23,000 XNUMX потенційних пацієнтів лише в Бахрейні та Саудівській Аравії), а також збільшення продажів на ринках за межами США. Для його підтримки компанія організовує розширення своїх виробничих потужностей, уклавши угоду з виробником ліків Lonza.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

Лікування Exa-cel/CASGEVY призвело до того, що 94.2% пацієнтів з бета-таласемією звільнилися від переливання крові та 97.4% пацієнтів із серповидно-клітинною анемією. Ця цифра стає ще більш вражаючою, оскільки це перше в історії лікування, яке надійно виліковує її, а не просто бореться з симптомами.

CRISPR Therapeutics Pipeline

Окрім терапії захворювань крові ex vivo, CRISPR Therapeutics працює над додатковими застосуваннями технології CRISPR. У довгостроковій перспективі це має зробити компанію експертом у технології з диверсифікованими ринками.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

Редагування генів in vivo

Одним з важливих кроків буде тестування на in vivo редагування генів для захворювання крові, що має стати причиною лікування багато менш дорогий, більш прийнятний для пацієнтів і загалом більш ефективний завдяки прямій модифікації стовбурових клітин у кістковому мозку. Це також усуне потребу у великих виробничих потужностях для культивування модифікованих клітин у лабораторії, оскільки модифікація генів відбуватиметься безпосередньо в організмі.

джерело: дослідження Gate

Улюблений підхід CRISPR Therapeutics для цієї стратегії in vivo полягає у використанні ліпідних наночастинок (LNP), подібних до тих, що використовуються для мРНК-вакцин. Дослідження на тваринних моделях приматів тривають, і цей метод зрештою може охопити понад 400,000 XNUMX пацієнтів у всьому світі, оскільки він може лікувати інші захворювання крові.

Після опанування терапії захворювань крові прогрес у редагуванні генів in vivo можна було б застосувати до інших типів лікування.

Зокрема, серцево-судинні захворювання та інші рідкісні захворювання знаходяться в центрі уваги компанії, із загалом 6 різними молекулами/терапіями на різних стадіях розробки в науково-дослідному процесі.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

Серед захворювань, які потенційно можуть бути вилікувані за допомогою цих експериментальних методів лікування, є атеросклеротичні серцево-судинні захворювання (ASCVD), із генетичною дисліпідемією у США та Європі близько 4 мільйонів людей, а загалом 14 мільйонів пацієнтів із групою високого ризику.

У цьому випадку концепція полягала б у редагуванні генів клітин печінки, щоб вони могли знижувати рівень холестерину та тригліцеридів, що є основною причиною ASCVD.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

Рідкісні захворювання

CRISPR Therapeutics планує розширити свою діяльність на інші серйозні рідкісні захворювання, такі як м’язова дистрофія (м’язова дистрофія Дюшенна – DMD і міотонічна дистрофія I типу – DM1) і муковісцидоз.

Ці захворювання є хорошими мішенями для компанії, оскільки обидва поки що невиліковні та спричинені дисфункцією одного гена. Вони також вражають загалом багатьох людей, навіть якщо це все ще «рідкісні захворювання:

• Щороку з МДД народжується 20,000 XNUMX дітей.
• 25 дітей на 10,000 1 для DMXNUMX.
• 40,000 XNUMX дітей і дорослих живуть з муковісцидозом тільки в Сполучених Штатах.

Однак ці програми знаходяться на відносно ранній стадії та, ймовірно, вплинуть на інвесторів компанії лише через багато років.

Терапія раку

Для боротьби з раком можна застосувати метод під назвою CAR-T. Він складається з генетично модифікованих лімфоцитів (білих клітин, що є частиною імунної системи), щоб вони виявляли та знищували ракові клітини. Це частина більша сфера «прецизійної терапії», за прогнозами, принесе 4 тис. дол.

джерело: Товариство лейкемії та лімфоми

Цей метод передбачає комплексне редагування генів, при цьому для однієї терапії клітини лімфоцитів часто доводиться редагувати 4-5 різними додатковими генами.

CRISPR Therapeutics проводить 3 різні програми CAR-T. Цільові види раку дуже різноманітні, від раку крові до раку нирок, печінки тощо.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

Терапія раку є дуже конкурентоспроможним ринком, але досвід CRISPR у редагуванні генів може дати йому перевагу в покращенні стандартної терапії CAR-T, особливо для раку, стійкого до поточних методів лікування.

Терапія діабету

Це, безумовно, найбільший ринок, який розглядає CRISPR Therapeutics, а також потенційно найприбутковіший.

Ідея полягає в тому, щоб модифікувати клітини підшлункової залози, щоб вони могли виробляти інсулін без руйнування імунною системою (основна причина діабету 1 типу).

CRISPR прагне досягти цього спочатку, помістивши модифіковані клітини в медичний пристрій, який буде імплантовано пацієнту, створюючи штучну підшлункову залозу з власних клітин пацієнта. Зараз ця процедура знаходиться на першій фазі клінічних випробувань.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

Інша стратегія для лікування без приладів передбачає використання іншого типу генної інженерії, щоб повністю уникнути імунної системи.

Цей протокол спочатку був спільно розроблений Vertex Pharmaceuticals, але з тих пір Vertex вирішив дозволити CRISPR займатися цим проектом самостійно. Таким чином, наразі компанія має 2 потенційних препарати для лікування діабету, які повністю належать компанії, і одну співпрацює з Vertex.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

Незважаючи на це, у 130 році ця співпраця принесла 2023 мільйонів доларів авансових і етапних платежів, причому 160 мільйонів доларів все ще є потенційними доходами для додаткових етапів досліджень і розробок. Пізніше, якщо терапію буде схвалено, CRISPR також збиратиме роялті за майбутній продукт.

Причина для Vertex відмовляється від угоди в січні 2024 року Можливо, він віддає перевагу своїй власній програмі VX-264, яка використовує захисний пристрій, який усуває потребу в імуносупресивній терапії шляхом редагування генів або іншими засобами.

Технологія редагування генів

Окрім розробки методів лікування, CRISPR Therapeutics також працює над новими інтелектуальними властивостями у сфері редагування генів. Це включає в себе ліпідні наночастинки (LNP) для доставки редакції генів до клітин печінки та інших органів для терапії in vivo, згаданої раніше.

Це також охоплює CRISPR-X, покращену систему CIRSPR-Cas9, зосереджену на редагуванні генів (більше, ніж на їх заміні), у тому числі для доставки невірусної ДНК та систем із повною РНК.

Висновок

CRISPR Therapeutics швидко (за стандартами біотехнологічної індустрії) пройшла шлях від амбітного стартапу з цікавою технологією, заснованого та очолюваного вченим-лауреатом Нобелівської премії, до перевіреного розробника інноваційної терапії раніше смертельних і невиліковних хвороб.

У цьому контексті схвалення CASGEVY для лікування захворювань крові, ймовірно, буде першим кроком перед досягненням успіху з іншими генетичними захворюваннями, що принесе компанії прибуток, незважаючи на її величезний бюджет на дослідження та розробки.

Однак інвестори, ймовірно, отримають значну вигоду лише в тому випадку, якщо компанія зможе зробити серйозний прорив на деяких інших ринках, таких як, наприклад, діабет, лікування раку або першопричини серцево-судинних захворювань.

У всіх майбутніх програмах швидкість, з якою CRISPR Therapeutics зможе вивести свій новий метод лікування на ринок, буде визначальним фактором. Особливо враховуючи, що інші компанії також прагнуть досягти аналогічних цілей, зокрема, Editas Medicine Дженніфер Дудна. (EDIT ) Що довелося перейти до редагування in vivo після того, як CRISPR Therapeutics «виграла гонку» для схвалення ex-vivo терапії ССД та бета-таласемії.

Останнє на CRISPR Therapeutics