Інвестування в досягнення Нобелівської премії – CRISPR за точну генну інженерію

Нобелівська премія – найпрестижніша нагорода в науковому світі. Створено згідно Заповіт пана Альфреда Нобеля вручити приз "тим, хто протягом попереднього року приніс найбільшу користь людству» з фізики, хімії, фізіології чи медицини, літератури та миру. Шоста премія була пізніше створена для економічних наук Центральним банком Швеції.

Кому присудити премію належить кільком шведським академічним установам.

Проблеми спадщини

Рішення про створення Нобелівської премії прийшло до Альфреда Нобеля після того, як він прочитав власний некролог, допущений помилкою французької газети, яка неправильно зрозуміла новину про смерть його брата. Французька стаття під назвою «Торговець смертю мертвий» розкритикувала Нобеля за винахід бездимних вибухових речовин, найвідомішою з яких був динаміт.

Його винаходи дуже вплинули на формування сучасної війни, і Нобель придбав величезний металургійний завод, щоб перетворити його на великого виробника озброєнь. Оскільки він спочатку був хіміком, інженером і винахідником, Нобель усвідомив, що не хоче, щоб його спадщина була спадщиною людини, яка, як пам’ятають, заробила статок на війні та смерті інших.

Нобелівська премія

Сьогодні статки Нобеля зберігаються у фонді, який інвестується для отримання доходу, що фінансує Нобелівський фонд, а також позолочену зелено-золоту медаль, диплом і грошову винагороду в розмірі 11 мільйонів шведських крон (близько 1 мільйона доларів), що присуджуються лауреатам.

джерело: Британіка

Часто гроші Нобелівської премії розподіляються між декількома переможцями, особливо в наукових галузях, де зазвичай 2-3 провідні діячі разом або паралельно роблять внесок у новаторське відкриття.

З роками Нобелівська премія стала THE наукову премію, намагаючись знайти баланс між теоретичними та дуже практичними відкриттями. Він винагородив досягнення, які створили основи сучасного світу, як радіоактивність, антибіотики, Рентгенівські променіабо PCR, а також фундаментальні науки, як джерело енергії сонця, заряд електрона, атомна структураабо надплинність.

CRISPR – Революція генної інженерії

Труднощі генної інженерії

З моменту відкриття генів і способів їх аналізу за допомогою ПЛР (Нобелівська премія 1993 року) вчені та лікарі мріяли редагувати геноми людей, тварин і рослин за бажанням. На практиці це виявилося дуже важко, і більшість розроблених ранніх методів виявилися недостатніми.

Це пояснюється тим, що недостатньо просто ідентифікувати ген або створити правильну генетичну послідовність у пробірці. Потім ген потрібно вставити в живі клітини та інтегрувати в геном організму.

Якщо метою є, наприклад, «просто» створення нового сорту рослин, високий відсоток відмов і випадкова вставка в геном можуть бути прийнятними. Навіть якщо 99.9% оброблених клітин гинуть або не відображають вставлений ген належним чином, це також означає, що 0.1% дає заплановані результати і пізніше їх можна розмножити та продати фермерам.

Однак такі методи абсолютно не підходять для лікування людей і стикаються з негативною реакцією через їх грубість при застосуванні до рослин і тварин.

Нова парадигма

Це все змінилося, коли Дженніфер Дудна & Еммануель Шарпентьє виявили білок, який вони назвали CRISPR-Cas9 у 2012 році. Обидва отримають Нобелівську премію з хімії у 2020 році за свою роботу. З огляду на те, що між відкриттям і пов’язаною з ним Нобелівською премією минуло лише вісім років, стає зрозуміло, що це відкриття одразу було визнано таким, що змінило правила гри в галузі біології.

Система CRISPR дозволяє нам цілеспрямовано «редагувати» гени, точно визначаючи конкретну ділянку геному, яку потрібно замінити цікавою послідовністю. CRISPR можна використовувати кількома способами для переривання вже наявного гена, видалення певної послідовності або редагування/вставлення правильної генетичної послідовності.

У кожному випадку редагування генів буде виконано лише в одній конкретній ділянці всього геному цілком передбачуваним способом. Це важливо, оскільки ненаправлене введення генів пов’язане з серйозними проблемами, зокрема ризиком раку.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

Можливо, що ще важливіше, процес модифікації генів здебільшого нешкідливий для цільових клітин, що знижує токсичність лікування на порядок порівняно з раніше використовуваними методами.

Багато інших CRISPR

Завдяки своєму величезному потенціалу CRISPR одразу став центром масштабних досліджень і розробок у всій біотехнологічній галузі. Були виявлені нові системи CRISPR, такі як Cas12, CAs12a, а також Cas13, Cas 5, Cas8, Csx10 тощо.

Наразі більшість дослідницьких зусиль для людської медицини зосереджено на CAs9 і CAs12.

Якщо ви маєте технічне мислення та хочете дізнатися більше про різницю між цими двома основними системами CRISPR, радимо прочитати це наукове видання та  цю статтю, А також нашу статтю про CRISPR-CAs12a.

AI CRISPR

Поширеною проблемою сучасної біології є надлишок даних. Цілі геноми з мільярдами амінокислотних основ, 3D-структури білків, де конфігурація кількох атомів може змінювати функціональність, і цілі карти мікробіомів із тисячами видів бактерій — не бракує точок даних для аналізу та перехресного дослідження.

На щастя, поява ШІ тепер допомагає дослідникам справлятися з цим потоком даних, і CRISPR не є винятком. Навіть краще, ресурси з відкритим кодом стають доступними, наприклад OpenCRISPR-1. Такі системи штучного інтелекту можуть допомогти створити мільйони різноманітних білків, подібних до CRISPR, які не існують у природі, а також «послідовності РНК з одним напрямком для Cas9-подібних ефекторних білків».

Під час тестування реальної ефективності цих нових CRISPR-подібних білків і послідовностей РНК згенеровані редактори генів показують порівнянну або покращену активність і специфічність відносно SpCas9.

CRISPR як чудодійний засіб

Генетичні захворювання

Першим і найбільш очевидним застосуванням CRISPR є лікування генетичних захворювань. Генетичні захворювання часто смертельні або калічать, кожен 10-й американець має одне з 7,000 рідкісних захворювань, а половина хворих — діти.

Рідкісні захворювання, які мають генетичні причини для 72% з них, були одними з хвороб, які найважче вилікувати, здебільшого через те, що повністю відсутню біологічну функцію неможливо стимулювати або активувати ліками. Зазвичай вони пов’язані з одним геном, що демонструє неправильну генетичну послідовність, або іноді з відсутнім геном, надлишковою копією гена тощо. Крім того, дефіцит знаходиться на внутрішньоклітинному рівні, що ускладнює будь-яке лікування для досягнення потрібного місця .

Для кожного з цих захворювань ми можемо передбачити спосіб створення спеціальної системи на основі CRISPR, яка б спеціально націлювалася на дефектний сегмент геному та відновлювала його.

Перший успіх

Було досягнуто найперше перевірене застосування CRISPR у 2023 році, коли FDA схвалила лікування серповидно-клітинної анемії (SCD).. За цим досягненням стоїть компанія CRISPR Therapeutics, заснована одним із першовідкривачів CRISPR Еммануель Шарпентьє.

(Ви можете прочитати більше про всі компанії, що працюють на SCD, у нашій статті).

Лікування, яке працювало на CSD, з тих пір є також схвалений для лікування іншого генетичного захворювання крові, бета-таласемії.

Більше ліків

Ще одне медичне використання потенціалу CRISPR незабаром — це лікування деяких форм сліпоти, цього разу за підтримки Медицина Едадас, компанія, заснована іншим співвідкривачем CRISPR, Дженніфер Дудна.

«Один з учасників нашого випробування поділився кількома прикладами, у тому числі зміг знайти свій телефон після того, як його втратили, і дізнався, що його кавова машина працює, побачивши її маленькі індикатори.

Хоча ці типи завдань можуть здатися тривіальними для людей із нормальним зором, такі покращення можуть мати величезний вплив на якість життя людей із слабким зором». – Марк Пеннезі, доктор медичних наук, доктор філософії. – провідний науковий співробітник Орегонського університету охорони здоров’я та науки

Унікальним у цьому лікуванні сліпоти є те, що це терапія «in vivo», яка модифікує гени клітин в організмі.

Це крок вище схваленої SCD терапії, яка використовує CRISPR для модифікації клітин «ex-vivo» в лабораторії після того, як вони були витягнуті з тіла, щоб потім повторно вводитися пацієнту.

Лікування вродженої сліпоти може бути лише початком такої терапії, з іншими обнадійливими результатами ранніх клінічних випробувань:

• У січні 2024 року було зареєстровано перше в світі успішне лікування 11-річного хлопчика, який народився з вродженою глухотою. Клінічне випробування проводив Елі Ліллі(ІСНУЄ) і невелика біотехнологічна фірма, якою вона володіє, Akouos. Використання CRISPR для лікування глухоти було досліджено в нашій статті «Відновлення слуху у глухих дітей у клінічному дослідженні генної терапії".
• Інші подібні випробування тривають, з яких 2 у Китаї за підтримки Otovia Therapeutics& Shanghai Refreshgene Therapeutics, і по одному Регенерон(РЕГН) + Децибел Терапевтика

Використання CRISPR для лікування негенетичних захворювань

CRISPR можна використовувати для терапії не тільки генетичних захворювань, завдяки його здатності видаляти або додавати гени за бажанням.

Наприклад, Ексцизія біоТерапія EBT-101 для лікування вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) отримала перші позитивні результати випробувань (профіль безпеки), і планується розпочати терапевтичну оцінку з наміром «вилучити інтегрований ретровірус з геному людських клітин».

Or Verve Therapeutics та дві її генні терапії in vivo, VERVE-101 та VERVE-102, що працюють, обидві спрямовані на серцево-судинні захворювання. Технологія компанії базується на редагуванні основ, що є потенційно безпечнішим та/або потужнішим варіантом, ніж класичне редагування генів CRISPR.

Діабет

Ще одна хвороба, яка CRISPR може сприяти лікуванню діабету 1 типу.

Провідним кандидатом на цю ідею є CRISPR Therapeutics у співпраці з ViaCyte (придбано Vertex у липні 2022 року)

Ідея полягає в тому, щоб редагувати гени стовбурових клітин, включити їх у медичний пристрій, який захистить їх від імунної системи, і імплантувати пристрій пацієнту, відтворюючи втрачені функції підшлункової залози.

джерело: CRISPR Терапевтичні засоби

1 фаза клінічних випробувань цього препарату стартував у лютому 2022 року. Відносини між CRISPR Therapeutics і Vertex є складними, оскільки дві компанії вже є партнерами щодо першої в історії схваленої терапії редагування генів для серповидно-клітинної анемії.

У січні 2024 року Vertex “вирішила відмовитися від терапії діабету генно-редагованими стовбуровими клітинами, яку вона отримала завдяки придбанню ViaCyte, залишивши CRISPR самостійно розвивати програму клінічної фази".

Незрозуміло, чим було мотивоване таке рішення, і воно охолодило ентузіазм інвесторів щодо компанії. Тим не менш, стратегія відновлення виробництва інсуліну ТА захисту його від імунної системи, ймовірно, є правильним напрямком.

Детальніше читайте в систематичному огляді «Генна терапія – чи може вона вилікувати діабет 1 типу?» про інші дослідження, спрямовані на використання редагування генів для лікування діабету 1 типу

CRISPR для лікування раку

Редагування бази — це тема, яку ми обговорювали раніше, у «Редагування генів: CRISPR Therapeutics проти Beam Therapeutics», і є різновидом технологій на основі CRISPR.

Beam Therapeutics планує використовувати базове редагування для редагування клітин CAR-T для лікування раку крові, наприклад гострого Т-клітинного лімфобластного лейкозу (T-ALL) і Т-клітинної лімфобластної лімфоми (T-LL)

Ідея Променева терапія та інші види лікування раку на основі CRISPR полягає в модифікації імунних клітин (Т-клітин), щоб вони могли ідентифікувати ракові клітини та націлюватися на них.

джерело: Cancer.gov

Разом з лікування раку на основі мРНК, CRISPR може довести, що редагування генів може вийти за рамки конкретних застосувань і стати багатогранним інструментом для лікування більшості хвороб.

CRISPR Beyond Therapeutics

Точність CRISPR може бути використана не тільки для лікування людських захворювань. Одним із прямих застосувань редагування генів на основі CRISPR є створення нових сортів рослин і тварин для сільського господарства та промислового виробництва.

Як ми обговорювали в "CRISPR за межами здоров’я людини: нові інвестиційні межі для редагування генів“, це може створити нові сорти культур.

Це також може створити абсолютно нові способи використання сільського господарства, наприклад:

• Перетворення рослин або тварин на «біофабрики» для:
  • Людська медицина: антитіла, лікування тощо.
  • Органи готові до трансплантації людям.
• Біопаливо, в тому числі з мікроводоростей.
• Створюйте смачніші та корисніші замінники м'яса з грибів.
• Спеції, ароматизатори, барвники.
• Неалергенні сорти.

(Щоб глибше зануритися в можливості та проблеми редагування сільськогосподарських генів CRISPR, Ви можете переглянути цю сторінку в Innovative Genomics Insitute.)

Точне збігання CRISPR з певними генетичними послідовностями може це побачити замінює широко використовувані ПЛР-тести новими методами, які дозволяють проводити такі тести поза лабораторними умовами та з реагентами кімнатної температури.

За допомогою компанії CRISPR можна навіть використовувати для «воскресіння» мертвих видів Колосальні лабораторії та біонауки працює над створенням мамонта із замороженої ДНК за допомогою CRISPR.

Інвестиції в CRISPR

Зараз CRISPR входить до набору інструментів багатьох біотехнологічних компаній, а також провідних фармацевтичних гігантів. І все-таки найпередовіші програми та компанії були, як це не дивно, ініційовані двома співвідкривачами CRISPR-Cas9.

Отже, інвестори, зацікавлені в CRISPR, можуть зосередитися на компаніях, створених розумом, які зрозуміли, як працює CRISPR.

Ви можете інвестувати в компанії, пов’язані з CRISPR, через багатьох брокерів, і ви можете знайти на цьому веб-сайті наші рекомендації щодо найкращих брокерів у США, Канада, Австралія, Великобританія, а також багато інших країн.

Якщо ви не зацікавлені у виборі конкретних компаній, які використовують CRISPR, ви також можете розглянути такі біотехнологічні ETF Ark Genomic Revolution ETF (ARKG) або Global X Genomics & Biotechnology ETF (ГНОМ), що забезпечить більш різноманітну експозицію.

Компанія Еммануель Шарпантьє – CRISPR Терапевтичні засоби

Відкривши CRISPR-Cas9, пані Шарпентьє заснувала компанію CRISPR Therapeutics. З самого початку компанія зосередилася на серповидно-клітинній анемії (ССД) і бета-таласемії, оскільки обидві хвороби можна лікувати однаковим підходом. Вони також завдають шкоди багатьом пацієнтам із захворюваннями, які є надзвичайно дорогими для всієї системи охорони здоров’я.

Отже, це зробило SCD ​​і бета-таласемію ідеальним кандидатом на перше схвалення FDA. Поточні витрати на лікування цих пацієнтів (середня вартість життя становить близько 1.7 мільйона доларів США) також допомогли виправдати високу ціну в 2.2 мільйона доларів за пацієнта.

Будучи першою компанією зі схваленою терапією CRISPR, CRISPR Therapeutics має гарну позицію, щоб першою отримати позитивний грошовий потік від технології та розширити її застосування. І цей зірковий послужний список, ймовірно, зробить компанію партнером для будь-якої іншої фармацевтичної компанії, яка прагне наздогнати терапію CRISPR.

У 2024 році генеральний директор Самарт Кулкарні заявив:

«Ми продовжуватимемо розвивати наші програми та розширювати наш портфель з метою надання пацієнтам терапії редагування генів, що змінює парадигму. Ми маємо хороші можливості для проведення наших клінічних випробувань у різних терапевтичних областях, включаючи онкологію, аутоімунні захворювання, серцево-судинні захворювання та діабет».

Генеральний директор CRISPR Therapeutics Самарт Кулкарні

CRISPR Therapeutics справді агресивно розширює свої горизонти за допомогою 5 програм з онкології/імунології, 7 терапій in vivo (переважно серцево-судинних захворювань), 3 рідкісних захворювань та 1 терапії діабету (докладніше вище).

Серед цього багатий Науково-дослідний конвеєр, програма діабету є, безумовно, найбільшою адресною ринкою. Отже, інвестори компанії захочуть уважно стежити за відповідними клінічними випробуваннями (CVTX211) і добре розуміти технологію.

 Компанії Дженніфер Дудна

Інша співвідкривачка CRISPR-Cas9, пані Дудна, була серед співзасновників багатьох компаній, з підходом, який зовсім відрізнявся від підходу пані Шарпантьє:

• Медицина Едадас
• Біонауки мамонта
• Scribe Therapeutics
• Caribou Biosciences

Дженніфер Дудна також продовжила створення Інноваційний інститут геноміки (IGI) у 2014 році, об’єднавши дослідників із кількох Каліфорнійських університетів.

Вона також бере активну участь у Інститут даних та біотехнології Гладстона і на неї Лабораторія Doudna в Берклі, керуючи Центр геномного редагування та запису (CGER).

Нарешті, Дудна також є консультантом в інвестиційній компанії Sixth Street і в InvisiShield, що розвивають інтраназальні профілактичні респіраторні віруси.

Якщо ви хочете знати більше, ви можете прочитати довшу біографію пані Дудни на Britannica or її біографію написав біограф Стіва Джобса.

Editas Medicine, Inc.

Editas почала працювати з CRISPR-Cas9, але зараз зосереджена на власній версії Cas12, яку вони розробили: Cas12a.

Ви можете дізнатися більше про унікальні властивості Cas12a у нашій спеціальній статті «Що таке CRISPR-Cas12a2? І чому це важливо?".

Коротко кажучи, Cas12as має такі унікальні функції, як:

• Проблеми, які важко вирішити за допомогою Cas9, можуть працювати з Cas12a
• Це призводить до вищих шансів редагування генів, ніж у Cas9.
• Більш ніж один ген можна модифікувати одночасно за допомогою CAs12a.

Джерело: Editas

Editas зосереджена на серповидно-клітинній анемії (SCD) і бета-таласемії, 2 хвороби, де він програв гонку за перше схвалення лікування конкурентам CRISPR Therapeutics і BlueBirdBio.

Загалом програма SCD (нещодавно перейменовано в Reni-cell) кілька разів відкладався, що викликало занепокоєння серед інвесторів, навіть якщо оновлення очікуються в середині 2024 року та наприкінці року.

Тим не менш, Editas володіє значними патентами на CRISPR-Cas12, який був використаний дослідниками з Університету Нового Південного Уельсу, Австралія, для розробки тесту-смужки на COVID-19.

Editas також підписала угоду з Vertex на 50 мільйонів доларів, згідно з якою компанія використовуватиме інтелектуальну власність Editas Cas9., демонструючи постійний інтерес Vertex до технології навіть після нещодавнього очевидного розриву з CRISPR Therapeutics щодо терапії діабету.

Editas зосереджується на версіях CRISPR, відмінних від «класичної» CRISPR-Cas9, і її дослідницька інтелектуальна власність може стати в нагоді для налагодження партнерських стосунків і отримання доходу без схваленого FDA продукту, на додачу до готівкової втечі, яка розпочнеться до 2026 року.

Caribou Biosciences

Компанію було засновано для комерціалізації та ліцензування патентів CRISPR, якими володіє Берклі. Список таких ліцензій досить значний, включаючи великі компанії, такі як Novartis і Corteva:

Це також партнери з AbbVie для терапії раковими клітинами (CAR-T) і власної терапії раку (CAR-NK).

Подібно до Editas, він працює on a Технологія Cas12, chRDNA, використовуючи як РНК, так і ДНК для керування системою цільового редагування генів. Він використовуватиметься для «мультиплексних вставок генів з високим ступенем специфічності та нижчим рівнем нецільового редагування, ніж CRISPR-Cas першого покоління.

«У ранньому дослідженні використання технології на основі CRISPR для редагування геному було виявлено, що напрямні РНК, які використовуються бактеріями в природі, несуть значний ризик нецільових ефектів, які можуть бути небезпечними в терапевтичний контекст для ссавців. Caribou, з іншого боку, прагне подолати цей ризик за допомогою гібридних РНК-ДНК-провідників, завдяки доклінічним дослідженням яких вдалося досягти цільових редагувань без виявлених нецільових редагувань».

Д-р Стів Каннер - головний науковий співробітник Caribou Biosciences

Джерело: Caribou

Лише 2 програми з портфеля досліджень і розробок Caribou вже перебувають на стадії клінічних випробувань, обидві у фазі 1. Загалом це відносить Caribou до категорії біотехнологічних компаній на ранній стадії, навіть якщо результати редагування генів chRDNA вражають.

Приватні компанії Дженніфер Дудна

Біонауки мамонта

Mammoth не є публічно зареєстрованим і залучив 195 мільйонів доларів у 2021 році, що підвищило його оцінку до понад 1 мільярда доларів.

У 2018 році він вийшов із стелс-режиму з метою використання технології CRISPR створити прості у використанні набори та додаток для смартфона, який може виявляти захворювання в лікарнях або навіть вдома, результат через 20 хвилин.

Компанія також хоче відкрити нові системи CRISPR, наприклад Cas13, Cas14, CasZ, CasY і CasPhi.

Вони спрямовані на створення цілої платформи, здатної виконувати базове редагування, епігенетичне редагування та редагування RT, з правильними параметрами, вибраними для кожної конкретної цілі та захворювання.

джерело: Мамонт

Певною мірою, схоже, що бізнес-модель Mammoth буде більше базуватися на розробці патентів на системи CRISPR та їх ліцензуванні для терапевтичного або промислового застосування в майбутньому.

Scribe Therapeutics

Компанія Scribe Therapeutics не зареєстрована у публічній біржі та була заснована у 2018 році. Вона зосереджена на розробці нових систем SCRIPR, а компанія залучив 100 мільйонів доларів у 2021 році.

Він покладається на Cas-X, менший білок, ніж Cas9, що робить його більш імовірним для роботи в живих клітинах. Компанія відносно стримана щодо свого прогресу, рекламуючи лише загальний перелік терапевтичних напрямків і технічних досягнень.

джерело: Scribe Therapeutics

Незважаючи на це, поза увагою громадськості, якщо судити за нещодавнім натиском партнерств, він досягає значного прогресу.

Компанія погодилася з Biogen для дослідження CasX на бічний аміотрофічний склероз (БАС) із загальним потенціалом у 400 мільйонів доларів.

Він також підписав ліцензійну угоду на 1 мільярд доларів США з Sanofi для розробки нових натуральних клітин-кілерів (NK) для лікування раку та розширив цю співпрацю з Sanofi у 2024 році.