CRISPR Therapeutics (CRSP): Räätälöity geenitekniikka

Lopuksi hyödyllinen geenimuokkaus

Jokaisen organismin elämää ohjaa sen geneettinen koodi, joka sisältää "käsikirjan" kaikkien biologisten toimintojen suorittavien proteiinien rakentamiseksi. Tämän seurauksena mikä tahansa geneettinen poikkeavuus voi olla tappava tai aiheuttaa vakavia sairauksia.

Tästä syystä lääkärit ja tiedemiehet ovat etsineet geenien muokkaamista niiden löytämisestä lähtien.

Suurin osa edistyksestä on se, että geneettinen materiaalimme on hyvin monimutkaista ja lukittuna solujen tumaan. Ja että suurin osa sairastuneista kudoksista pitäisi muokata geneettisesti, jotta oireet katoaisivat.

Niinpä viime aikoihin asti kaikki geneettiset modifikaatiot piti tehdä suhteellisen karkealla tavalla, sillä ei ollut juurikaan hallintaa siihen, minne juuri lisätty geeni menisi, mikä loi monia sivuvaikutuksia. Tämä ei myöskään riittäisi, kun hoito vaatisi viallisen geenin korjaamista.

Tämä kaikki on muuttunut, kun vuonna 2012 löydettiin CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), mekanismi, jonka avulla jotkut bakteerit voivat suorittaa tarkkaa ja kontrolloitua geenien muokkausta.

Tämä löytö mullistaisi nopeasti koko biotekniikan ja sai kemian Nobelin vuonna 2020, huomattavan lyhyt aika sen löytämisen jälkeen verrattuna useimpien Nobel-palkintojen keskiarvoon.

Lähde: Nobel palkinto

Yksi kahdesta tämän Nobel-palkinnon saaneesta naisesta, Emmanuelle Charpentier, jatkoi ja löysi yrityksen, joka oli vastuussa tämän teknologian kaupallistamisesta. Siitä tuli ensimmäinen yritys, joka sai FDA:n hyväksymän CRISPR-geeninmuokkaushoidon: CRISPR Therapeutics.

Mikä on CRISPR?

CRISPR-Cas9, CRISPR-järjestelmä, jolle on myönnetty Nobel-palkinto, antaa meille mahdollisuuden "muokata" geenejä kohdistetulla tavalla ja määrittää genomin tietyn kohdan, joka korvataan kiinnostavalla geneettisellä sekvenssillä.

CRISPR:ää voidaan käyttää useilla tavoilla jo olemassa olevan geenin keskeyttämiseen, tietyn sekvenssin poistamiseen tai oikean geneettisen sekvenssin muokkaamiseen/lisäämiseen.

Lähde: CRISPR Therapeutics

Kussakin tapauksessa geenin muokkaus tehdään vain yhdessä tietyssä osassa koko genomista täysin ennustettavalla tavalla. Tämä on tärkeää, koska ohjaamaton geenin insertio on yhdistetty suuriin ongelmiin, erityisesti syöpäriskeihin, mikä tekee niiden terapeuttisesta käytöstä vaikeaa ja kiistanalaista.

Lisäksi CRISPR-pohjainen geenimuokkausprosessi on enimmäkseen vaaraton kohdesoluille, mikä vähentää hoidon toksisuutta suuruusluokkaa aiemmin käytettyihin menetelmiin verrattuna.

CRISPR:n tulevaisuus

CRISPR:ää tutkitaan nyt monissa sovelluksissa, joista edistyneimmät ja tärkeimmät ovat todennäköisesti parantumattomien geneettisten sairauksien sekä syöpien hoitoon. Tämä on tärkeää, sillä harvinaiset sairaudet, joilla on geneettisiä syitä 72 prosentille niistä, ovat olleet vaikeimmin parannettavia sairauksia.

CRISPR:ää voitaisiin käyttää myös uusien menetelmien luomiseen käsitellä muovisaastetta, luoda orgaanisten lannoitteiden ratkaisuja, lihan korvikkeita, turvallisempi GMOS, Jne

Pitkällä aikavälillä tekoälyn edistyminen auttaa todennäköisesti suuresti CRISPR-teknologiaa.

Esimerkiksi vuonna 2024 julkaistiin "OpenCRISPR-1", avoimen lähdekoodin työkalu parempien CRISPR-järjestelmien suunnitteluun tai CREME (Cis-regulatory Element Model Explanations), ennakoitava neuroverkko in-silico CRISPR:n geneettisen muuntamisen mahdollisuudet.

CRISPR Therapeuticsin historia

CRISPR Therapeutics tunnistaa oikein CRISPR:n mahdollisuudet käyttää ensimmäistä kertaa geneettisten sairauksien hoidossa, ja se on alusta alkaen vuonna 2013 keskittynyt tähän aiheeseen.

Yritys päätti käyttää yksinomaan CRISPR-Cas9:ää, toisin kuin jotkin sen kilpailijat, erityisesti Jennifer Doudnan yritykset (CRISPR:n toinen löytäjät), jotka myös harjoittivat hieman erilaisia ​​järjestelmiä, kuten CRISPR-Cas12a. Viime kädessä tämä osoittautuisi oikeaksi strategiaksi, ja CRISPR Therapeutics osoittautuu nopeimmaksi FDA:n hyväksyntä ensimmäiselle hoidolleen vuonna 2023.

Vain 10 vuotta yrityksen perustamisen ja ensimmäisen hyväksynnän välillä on bioteknologiassa melko nopea aika ja ennätyksellinen näin uudentyyppiselle teknologialle.

Keskeistä on ollut kumppanuus vakiintuneen bioteknologiayrityksen Vertex Pharmaceuticalsin kanssa (VRTX ), joka on itse harvinaisten sairauksien asiantuntija, joka keskittyy aluksi kystiseen fibroosiin ja nyt monipuolistuu.

CRISPR Therapeutics -verisairauksien hoito

CRISPR Therapeuticsin alkuperäinen tavoite oli parantaa verisairauksia Sirppisolutauti (SCD)Sen aiheuttaa geneettinen mutaatio, joka muodostaa epänormaalia hemoglobiinia, veren punasolujen happiproteiinia.

Tämän seurauksena punasolut ovat sirppien muotoisia ja taipumus juuttua verisuoniin aiheuttaen heikentyneen verenkierron ja tukkeutumisen. Tällainen tukos voi aiheuttaa äärimmäistä kipua, turvotusta, näköongelmia ja infektioherkkyyttä.

Lähde: wikipedia

CRISPRin ratkaisu SCD:hen on muuttaa potilaan verisoluja tuottavien kantasolujen geneettistä koodia. Tässä "ex vivo" -lähestymistavassa laboratoriossa muokatut kantasolut injektoidaan sitten takaisin potilaaseen sen sijaan, että niitä muokattaisiin suoraan.

He käyttävät CRISPR-geenin muokkausta muuttaakseen joitain näistä kantasoluista ja korvatakseen puutteellisen hemoglobiinin sikiön hemoglobiinilla (HbF), joka on luonnostaan ​​läsnä kaikissa ihmisissä ennen syntymää ja jolla on korkeampi affiniteetti happea kohtaan kuin aikuisen hemoglobiini.

Samalla menetelmällä voidaan parantaa toinen verisairaus, beetatalassemia. Tämä sairaus johtuu siitä, että potilaalla ei ole tarpeeksi hemoglobiinia. Riittävän HbF:n lisääminen voi ratkaista myös tämän ongelman.

Lähde: Healthline

FDA:n hyväksyntä ja kaupallistaminen

SCD:n hoito hyväksyttiin vuonna 2023 ja kaupallistettiin tuotenimellä CASGEVY ja teknisellä nimellä exa-cel.

Se kattaa 60,000 XNUMX potilaan kohdemarkkinat alueilla, joilla se on hyväksytty (mukaan lukien Yhdysvallat ja EU), joten se on ensimmäinen uskottava mahdollisuus näiden kahden taudin hävittämiseen.

Lisää hyväksyntää odotetaan Lähi-idän markkinoilla (toiset 23,000 XNUMX potentiaalista potilasta vain Bahrainissa ja Saudi-Arabiassa) ja lisää myyntiä Yhdysvaltojen ulkopuolelta. Sen tukemiseksi yhtiö on järjestänyt tuotantokapasiteetin laajentamista sopimuksella lääkevalmistaja Lonzan kanssa.

Lähde: CRISPR Therapeutics

Exa-cel/CASGEVY-hoito johti siihen, että 94.2 % beetatalassemiapotilaista pääsi irti verensiirrosta ja 97.4 % sirppisolusairautta sairastavista potilaista, mikä on vieläkin vaikuttavampi, sillä tämä on ensimmäinen hoito, joka parantaa sen luotettavasti sen sijaan, että oireisiin puututtaisiin.

CRISPR Therapeutics Pipeline

Ex vivo -verisairauksien hoidon lisäksi CRISPR Therapeutics on työskennellyt useissa CRISPR-teknologian sovelluksissa. Pitkällä aikavälillä tämän pitäisi tehdä yrityksestä teknologian asiantuntija, jolla on monipuoliset markkinat.

Lähde: CRISPR Therapeutics

In-vivo-geenin muokkaus

Yksi tärkeä askel on testata verisairauksien in vivo -geenimuokkausta, jonka pitäisi tehdä hoitoa paljon halvempi, potilaiden siedettävämpi ja kaiken kaikkiaan tehokkaampi muokkaamalla suoraan luuytimessä olevia kantasoluja. Se poistaisi myös laajojen tuotantolaitosten tarpeen, joissa modifioituja soluja viljellään laboratoriossa, koska geenimuunnos tapahtuisi suoraan kehossa.

Lähde: researchgate

CRISPR Therapeuticsin suosima lähestymistapa tähän in vivo -strategiaan on käyttää lipidinanohiukkasia (LNP), jotka ovat samanlaisia ​​kuin mRNA-rokotteissa käytetään. Tutkimukset kädellisten eläinmalleilla ovat käynnissä, ja menetelmällä voitaisiin lopulta tavoittaa yli 400,000 XNUMX potilasta maailmanlaajuisesti, koska se voisi hoitaa myös muita verisairauksia.

Kun verisairauksien hoitoja on hallittu, in vivo -geenien muokkausta voitaisiin käyttää muun tyyppisissä hoidoissa.

Erityisesti sydän- ja verisuonisairaudet ja muut harvinaiset sairaudet ovat yhtiön painopistealueena, ja yhteensä 6 erilaista molekyyliä/terapiaa eri kehitysvaiheissa on T&K-putkessa.

Lähde: CRISPR Therapeutics

Näiden kokeellisten hoitomuotojen mahdollisesti kohteena olevien sairauksien joukossa ovat ateroskleroottiset sydän- ja verisuonitaudit (ASCVD), joissa Yhdysvalloissa ja Euroopassa on jopa 4 miljoonaa geneettistä dyslipidemiaa ja yhteensä 14 miljoonaa korkean riskin potilasta.

Tässä tapauksessa ajatuksena olisi muokata maksasolujen geenejä, jotta ne voivat alentaa kolesteroli- ja triglyseriditasoja, jotka ovat ASCVD:n perimmäinen syy.

Lähde: CRISPR Therapeutics

Harvinaiset sairaudet

CRISPR Therapeutics aikoo laajentaa toimintaansa muihin merkittäviin harvinaisiin sairauksiin, kuten lihasdystrofioihin (Duchennen lihasdystrofia – DMD & myotoninen dystrofia tyyppi I – DM1) ja kystiseen fibroosiin.

Nämä sairaudet ovat yritykselle hyviä kohteita, sillä ne ovat toistaiseksi parantumattomia ja yhden geenin toimintahäiriön aiheuttamia. Ne vaikuttavat myös moniin ihmisiin, vaikka ne ovat edelleen "harvinaisia ​​sairauksia:

• 20,000 XNUMX lasta syntyy DMD:llä vuodessa.
• 25 lasta per 10,000 1 DMXNUMX:lla.
• 40,000 XNUMX kystistä fibroosia sairastavaa lasta ja aikuista vain Yhdysvalloissa.

Nämä ohjelmat ovat kuitenkin suhteellisen alkuvaiheessa ja todennäköisesti vaikuttavat sijoittajiin yhtiöön vasta monen vuoden kuluttua.

Syöpäterapiat

Syövän torjumiseksi voidaan käyttää menetelmää nimeltä CAR-T. Se koostuu geneettisesti muuntavista lymfosyyteistä (valkosolut osa immuunijärjestelmää), jotta ne havaitsevat ja tuhoavat syöpäsolut. Se on osa suurempi "tarkkuusterapia" -kenttä, jonka ennustetaan olevan 4 T dollarin mahdollisuus.

Lähde: Leukemia- ja lymfoomayhdistys

Tämä menetelmä edellyttää monimutkaista geenien muokkausta, jolloin lymfosyyttisoluja joudutaan usein muokkaamaan 4-5 eri lisägeenillä yhtä hoitoa varten.

CRISPR Therapeuticsilla on kolme erilaista CAR-T-ohjelmaa. Kohteena olevat syöpätyypit ovat hyvin erilaisia ​​verisyövästä munuaisten, maksan jne. syöpiin.

Lähde: CRISPR Therapeutics

Syöpäterapiat ovat erittäin kilpailtu markkina-alue, mutta CRISPR:n asiantuntemus geenien muokkauksesta voisi antaa sille etulyöntiaseman standardien CAR-T-hoitojen parantamisessa, erityisesti syöpissä, jotka ovat vastustuskykyisiä nykyisille hoidoille.

Diabeteshoito

Tämä on CRISPR Therapeuticsin ylivoimaisesti suurin markkina-alue ja mahdollisesti myös tuottoisin.

Ajatuksena olisi muokata haiman soluja niin, että ne pystyvät tuottamaan insuliinia ilman, että immuunijärjestelmä (tyypin 1 diabeteksen perimmäinen syy) tuhoaa niitä.

CRISPR pyrkii saavuttamaan tämän ensin asettamalla modifioidut solut lääkinnälliseen laitteeseen, joka implantoidaan potilaaseen ja luoden keinotekoisen haiman potilaan omista soluista. Tämä menettely on nyt kliinisten tutkimusten vaiheessa 1.

Lähde: CRISPR Therapeutics

Toinen strategia parannuskeinoon ilman laitteita käyttäisi erilaista geenitekniikkaa immuunijärjestelmän välttämiseksi kokonaan.

Tämän protokollan kehitti alun perin Vertex Pharmaceuticals yhdessä, mutta sen jälkeen Vertex on päättänyt antaa CRISPR:n hoitaa tämä projekti yksin. Tällä hetkellä yrityksellä on siis kaksi täysin omistettua diabeteksen potentiaalista hoitoa ja yksi perinnöllinen yhteistyö Vertexin kanssa.

Lähde: CRISPR Therapeutics

Siitä huolimatta tämä yhteistyö tuotti 130 miljoonaa dollaria ennakkomaksuja ja virstanpylväsmaksuja vuonna 2023, ja 160 miljoonaa dollaria on edelleen mahdollisia tuloja lisätutkimuksen ja kehityksen virstanpylväisiin. Myöhemmin, jos hoito hyväksytään, CRISPR kerää myös rojalteja tulevasta tuotteesta.

Syy siihen Vertex perääntyi kaupasta tammikuussa 2024 saattaa olla, että se suosii omaa täysin omistamaansa VX-264-ohjelmaa, joka käyttää suojalaitetta, joka eliminoisi immunosuppressiivisen hoidon tarpeen geenimuokkauksella tai muilla tavoilla.

Geenien muokkaustekniikka

Terapioiden kehittämisen lisäksi CRISPR Therapeutics työskentelee myös uusien henkisten ominaisuuksien parissa geenien muokkaustilassa. Tämä sisältää lipidinanohiukkaset (LNP) geeniversion toimittamiseksi maksasoluihin ja muihin elimiin aiemmin mainittuja in vivo -hoitoja varten.

Tämä kattaa myös CRISPR-X:n, parannetun CIRSPR-Cas9-järjestelmän, joka keskittyy geenien muokkaamiseen (enemmän kuin niiden korvaamiseen), mukaan lukien ei-virus-DNA-toimitus ja kaikki RNA-järjestelmät.

Yhteenveto

CRISPR Therapeutics on nopeasti (biotekniikan alan standardien mukaan) muuttunut kunnianhimoisesta startupista mielenkiintoisella teknologialla, jonka perusti ja johti Nobel-palkittu tiedemies, ja siitä on kasvanut todistetusti innovatiivisen terapian kehittäjä aiemmin tappaviin ja parantumattomiin sairauksiin.

Tässä yhteydessä CASGEVYn hyväksyminen verisairauksiin on todennäköisesti ensimmäinen askel ennen menestystä muiden geneettisten sairauksien kanssa, mikä toisi yritykselle voittoa sen massiivisesta tutkimus- ja kehitysbudjetista huolimatta.

Sijoittajat todennäköisesti hyötyvät kuitenkin suuresti vain, jos yritys pystyy tekemään vakavan läpimurron joillakin muilla markkinoilla, kuten esimerkiksi diabeteksessa, syövän hoidossa tai sydän- ja verisuonitautien perimmäisissä syissä.

Kaikissa tulevissa ohjelmissaan CRISPR Therapeuticsin uuden hoitomuodon markkinoille tuomisen nopeus on ratkaiseva tekijä. Varsinkin kun muutkin yritykset pyrkivät samankaltaisiin tavoitteisiin, erityisesti Jennifer Doudnan Editas Medicine (EDIT ) että piti siirtyä in vivo -editointiin CRISPR Therapeuticsin "voittokilpailun" jälkeen ex-vivo SCD- ja beetatalassemiahoidon hyväksymiseen.

Uusimmat CRISPR Therapeuticsista