10 actions spécialisées dans les maladies rares

Maladies rares – Guérir les incurables

Bien qu’elles ne soient pas entièrement résolues, de nombreuses maladies mortelles majeures qui ont frappé l’humanité sont devenues plus faciles à gérer au cours du siècle dernier, depuis les infections bactériennes (antibiotiques) et virales (vaccins) jusqu’au diabète (insuline).

Il existe cependant un large éventail de maladies rares qui restent pour la plupart incurables. La plupart du temps, cela est dû au fait que ces maladies ne sont pas provoquées par une menace extérieure, mais par un dysfonctionnement biologique à l’intérieur même des cellules du patient. Cette situation évolue rapidement grâce aux progrès des biosciences.

D’une part, grâce au séquençage du génome humain et à des méthodes d’analyse beaucoup plus avancées, les scientifiques peuvent enfin comprendre quelles sont les causes profondes des maladies rares. Même L'IA aide désormais à interpréter les données et à fournir de nouvelles informations.

D’un autre côté, les nouvelles technologies comme l’édition génétique ouvrent la possibilité de réparer des cellules ou des organes déficients, rétablissant ainsi un fonctionnement normal.

Les maladies rares touchent chacune moins d’une personne sur 1 2,000, avec plus de 6000 XNUMX maladies rares différentes. Malgré leur rareté individuelle, ensemble, ils touchent environ 4 % de la population, avec jusqu'à 30 millions de personnes rien qu'en Europe..

Les 3/4 des maladies rares touchent les enfants, 72 % sont d’origine génétique et il faut en moyenne 5 ans aux patients atteints d’une maladie rare pour obtenir un diagnostic.

1. Thérapeutique CRISPR

CRISPR (répétitions palindromiques courtes régulièrement espacées en cluster) est un outil récemment découvert pour l’édition génétique. Il permet une édition génétique très précise et dirigée, et ses découvreurs ont remporté le Prix ​​Nobel 2020.

Source: Associés de laboratoire

Ce qui distingue CRISPR Therapeutics, c'est l'équipe de stars des fondateurs, dont la Dre Emmanuelle Charpentier, l'une des co-découvreuses de la technologie CRISPR-Cas9.

CRISPR Therapeutics développe une plateforme d'édition génétique CRISPR/Cas9 efficace et polyvalente pour les thérapies destinées au traitement des hémoglobinopathies, du cancer, du diabète et d'autres maladies.

La première thérapie qu’ils proposaient ciblait les maladies du sang, la β-thalassémie et la drépanocytose.

Ils ont maintenant été approuvés sous le nom commercial Casgevy pour les deux applications, ce qui en fait le premier-déjà thérapie génique CRISPR approuvée. La drépanocytose et la bêta-thalassémie sont des maladies rares majeures, et le traitement coûte 2.2 millions de dollars par thérapie.

À long terme, ils s’efforcent de rendre cette thérapie génique réalisable in vivo (au lieu de l’approche ex vivo actuelle, qui nécessite d’abord une extraction coûteuse et complexe des cellules de la moelle du patient).

La société travaille sur plusieurs autres maladies rares, notamment :

• Dystrophie musculaire de Duchène (DMD) : stade permettant l'IND (Investigational New Drug)
• Porphyrie hépatique aiguë : stade permettant l'IND.
• Dystrophie myotonique de type 1 (DM1) : préclinique
• Fibrose kystique : préclinique
• 2 autres programmes de maladies rares non divulgués.

Le premier programme CAR-T allogénique de la société ciblant les tumeurs malignes à cellules B (cancer) est également en cours d'essais cliniques.

Un autre potentiel majeur de CRISPR Therapeutics, même s’il ne concerne pas les maladies rares, réside dans la guérison du diabète de type 1. Cela a déjà été réalisé en collaboration avec Vertex mais ce lien a été rompu en janvier 2024.

Vous pouvez également en savoir plus sur CRISPR Therapeutic dans notre article «Édition génétique : CRISPR Therapeutics vs Beam Therapeutics. »

2. Biographie de l'oiseau bleu

Avec CRISPR Therapeutics, Bluebird était l'autre société a obtenu l'approbation en décembre 2023 pour une thérapie génique contre la drépanocytose, sous le nom commercial Lyfgénie. Le même traitement est également approuvé pour la bêta-thalassémie, sous le nom commercial Zyntéglo.

Lyfgenia n'a pas eu recours à CRISPR. Elle a plutôt opté pour la voie « traditionnelle » de la thérapie génique, en utilisant un vecteur lentiviral (LVV), une famille de virus, pour modifier les gènes.

Ici, les cellules souches sanguines des patients atteints de DCS sont génétiquement modifiées pour produire une hémoglobine spéciale HbAT87Q, qui fonctionne un peu comme n'importe quelle hémoglobine adulte normale, mais est dérivée d'une thérapie génique et délivrée au patient.

Le succès de l'entreprise dans l'approbation de Lyfgenia ne s'est pas réellement traduit par une hausse du cours de son action. Cependant, le fait qu'elle ait obtenu l'approbation de trois thérapies géniques utilisant le LVV témoigne de son expertise dans l'utilisation des virus en thérapie génique.

Le succès commercial de Lygenia/Zyntelo sera crucial pour l'avenir de l'entreprise, car son pipeline ne semble pas contenir beaucoup d'autres produits.

3. Editas Médecine, Inc.

Editas a été fondée par Jennifer Doudna, découvreuse de CRISPR-Cas9. Editas a commencé à travailler avec Cas9 mais se concentre désormais sur une version propriétaire de Cas12 qu'ils ont conçue : AsCas12a.

Vous pouvez en savoir plus sur les propriétés uniques de Cas12a dans notre article dédié «Qu’est-ce que CRISPR-Cas12a2 ? & En quoi est-ce important? ».

Pour résumer brièvement, Cas12as est unique car :

• Les problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être résolus avec Cas12a
• Cela entraîne des chances plus élevées d’édition génétique qu’avec Cas9.
• Plus d'un gène peut être modifié à la fois avec CAs12a.

Source: Modifier

Vous pouvez également lire un aperçu de toutes les entreprises de Jennifer Doudna dans l'article correspondant «Principales entreprises de Jennifer Doudna à surveiller. »

Editas est le plus avancé dans le domaine de la drépanocytose (SCD), avec 40 patients dans un essai clinique en phase 1/2. Les premiers résultats sont attendus d’ici fin 2023 mais ne sont toujours pas annoncés en mai 2024. Globalement, Editas est en retard sur ses concurrents en matière de thérapie génique pour la MSC.

Source: Modifier

Alors que cette thérapie et les traitements innovants pour cette maladie semblent devenir un peu encombrés, les investisseurs voudront examiner en profondeur les résultats des essais cliniques et évaluer si AsCas12a produit des résultats supérieurs à la technologie « classique » CRISPR Therapeutics Cas9, qui est déjà approuvée. .

Cependant, Editas semble en avance dans une autre maladie rare, Amaurose congénitale de Leber (ACV). Après une pause en 2022,  Editas Medicine a annoncé en mai 2024 que l'essai clinique pour EDIT-101 avait permis à 79 % des 14 participants à l'essai clinique de constater une amélioration mesurable après avoir reçu la thérapie génique expérimentale. Nous avons discuté de ces résultats et de l’actualité générale concernant l’édition génétique basée sur CRISPR dans notre article «De la cécité aux substituts de viande : la modification génétique CRISPR continue de produire des résultats prometteurs ».

4. Faisceau thérapeutique

La société a été fondée en 2017 et se concentre sur le développement de la technologie de «montage de base.» Cela promet une édition génétique plus précise que la technologie CRISPR-Cas9 traditionnelle. Il pourrait également modifier plusieurs points d’un gène ou plusieurs gènes à la fois.

« De nombreuses approches existantes d'édition génétique sont comme des « ciseaux » qui coupent le génome. Les éditeurs de base sont comme des « crayons » qui permettent d’effacer et de réécrire une lettre du génome à la fois. – Giuseppe Ciaramelle, président et directeur scientifique de Beam Therapeutics

Beam Therapeutics est à un stade plus précoce que les autres sociétés CRISPR, avec ses installations de fabrication qui ne devraient démarrer qu’à la fin de 2023. La majeure partie de son pipeline est encore au stade de la recherche, soit l’entrée dans la phase 1 ou 2 des essais cliniques.

Il a à peu près les mêmes objectifs que les thérapies CRISPR : hématologie (drépanocytose), oncologie et maladies génétiques plus rares (altération du métabolisme du glycogène et déficit en alpha-1 anti-trypsine – AATD), ainsi que des maladies non divulguées en collaboration avec Appelis et Pfizer.

Source: BEAM Thérapeutique

Alors que la SCD devient un espace thérapeutique de plus en plus encombré (ce qui est quelque peu ironique pour une maladie incurable jusqu'à très récemment), l'avenir de BEAM Therapeutics reposera sur la supériorité technique potentielle de l'édition de base sur l'édition du gène Cas-9. Et ses programmes dans d’autres maladies rares.

5. Sangamo Thérapeutique

L’entreprise est à la fois une entreprise de thérapie génique et une entreprise de cellules souches. Ses deux programmes phares sont :

• Une thérapie génique pour l'hémophilie A, en partenariat avec Pfizer, en essai clinique phase 3. Les demandes de licence de produits biologiques (BLA) est prévu pour fin 2024.
  • Les premiers résultats ont été très positifs, avec «Pfizer a annoncé lors des résultats du quatrième trimestre que cela restait l'un de ses actifs les plus prometteurs.»
• Une thérapie génique pour la maladie de Fabry, en phase 1/2.

Ses 2 principales thérapies à base de cellules souches en développement sont :

• Une thérapie par cellules souches pour éliminer le risque de rejet de greffe de rein, en phase 1/2.
• Il y avait une thérapie SCD en projet, qui a été abandonnée début 2023

Le pipeline de recherche comprend également 5 autres thérapies de cellules souches et 9 ingénierie du génome thérapies.

L'ingénierie du génome pourrait être utilisée pour résoudre des problèmes neurologiques comme la maladie à prions (comme la maladie de la vache folle), la maladie de Huntington, etc. Ces programmes sont développés en partenariat avec Pfizer, Novartis, Biogen et Takeda.

Source: Sangamo

De tous ces programmes, celui de l’hémophilie est de loin le plus avancé.

Dans l’ensemble, Sangamo constitue une opportunité d’investissement offrant une exposition aux technologies de thérapie génique et cellulaire. Sa situation financière est relativement solide, grâce à des partenariats non dilutifs avec certaines des plus grandes sociétés pharmaceutiques, qui lui fournissent des liquidités lorsqu'elle atteint des étapes scientifiques et cliniques.

6. UniQure

UniQure est la société qui a développé HEMGENIX la première thérapie génique contre l'hémophilie de type B, approuvée en 2022 aux États-Unis et dans l'UE, coûtant 3.5 millions de dollars/dose.

L'entreprise n'utilise pas de technologie de type CRISPR, préférant les vecteurs viraux adéno-associés (AAVV), et a eu la toute première thérapie AAV jamais approuvée.

L’entreprise espère que les récents succès en hémophilie pourront être étendus à d’autres pathologies, notamment :

• La maladie de Huntington.
• Épilepsie du lobe temporal (TLE)
• Maladie de Fabry
• SLA (SOD1)

Source : Uniqure

Le débat entre l’utilisation de la technologie AAV ou CRISPR pour la thérapie génique est toujours en cours, avec des techniques à médiation virale qui pourraient bénéficier des découvertes, comme indiqué dans «Thérapie génique suralimentée avec des impulsions électriques ».

Ainsi, bien que moins à l'avant-garde de l'actualité que ses concurrents CRISPR, UniQure a toujours le potentiel de faire une différence pour de nombreux patients atteints de maladies rares.

7. Thérapeutique Sarepta

Sarepta est une entreprise axée sur les maladies génétiques, dont la plupart sont des maladies rares.

Elle est aujourd'hui leader dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD), avec 4 thérapies homologuées et commercialisées.

La prévalence de la DMD est d’environ 1 nouveau-né de sexe masculin sur 3,500 5,000 à 2.27 10 dans le monde. La LGMD affecte 100,000 à XNUMX pour XNUMX XNUMX individus.

L'entreprise utilise la technologie de Oligomères morpholino phosphorodiamidate (PMO). Elle a ajouté aux PMO fin 2023 une thérapie génique, ÉLÉVIDYS.

Source: Sarepta

Son portefeuille de produits est également axé sur les mêmes maladies, ce qui fait de la société un solide spécialiste de ce segment. Les différentes thérapies géniques LGMD en cours de développement couvriraient à terme 70 % des patients connus.

Source: Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio est une société d'édition de gènes axée sur la technologie sur les virus adéno-associés modifiés (AAV) et les maladies rares.

Sa plateforme AAV vise à résoudre la plupart des limites des générations précédentes d'AAV, qui ont réduit leur utilité pour les thérapies d'édition génique pour les maladies rares. L’objectif est une expression transgénique plus forte, une réaction immunitaire moindre et une fabrication plus simple.

Source: RégénérationXbio

Le pipeline de la société couvre la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), les mucopolysaccharidoses (MPS)/maladie de Sanfilippo, une maladie neurodégénérative, et les maladies de la rétine (un produit pour 3 maladies différentes en partenariat avec AbbVie).

Source: RégénérationXbio

Le marché mondial des maladies de la rétine devrait atteindre 17 milliards de dollars au cours des 5 prochaines années, en grande partie tiré par la rétinopathie diabétique, le marché de la DMD 7 milliards de dollars au cours des 5 prochaines années et le MPS 1 milliard de dollars.

Avec MPS, le traitement le plus avancé en cours, il pourrait combler le déficit de financement nécessaire pour transformer RegenXBio d'une biotechnologie pré-commerciale en une société de thérapie pour les maladies rares également active dans la DMD et les maladies de la rétine (avec des soumissions réglementaires pour la DMLA humide sous-rétinienne attendues fin 2025).

9. Sommet

Vertex est le leader du traitement de la fibrose kystique, une maladie génétique mortelle, avec 4 traitements différents ciblant différents profils de patients. Les patients qui ne peuvent pas être traités avec le traitement actuel reçoivent un médicament en phase III d'essais cliniques, le Vanzacaftor. Ils développent également une thérapie génique contre la mucoviscidose en utilisant la technologie de l’ARNm.

Cependant, son implication principale dans l’édition génétique est double.

Premièrement, avec des thérapies développées en tandem avec CRISPR Therapeutics pour les maladies du sang et désormais approuvées : la bêta-thalassémie et la drépanocytose.

Dans l'ensemble, Vertex est très axé sur la R&D, avec 70 % des dépenses d'exploitation consacrées à la recherche de nouveaux médicaments et thérapies.

Source: Sommet

Ils s’associent à CRISPR Therapeutics pour aider à développer la thérapie génique pour les maladies du sang mentionnée ci-dessus. Comme mentionné, le partenariat avec CRISPR Therapeutics concernant le diabète a été annulé.

Cela laisse Vertex avec plusieurs autres programmes de R&D en cours :

• Leur traitement VX-548 contre la douleur aiguë en est à la dernière étape de développement et pourrait constituer une nouvelle alternative aux opioïdes sans risque de dépendance et avec moins d’effets secondaires.
• Inaxalpin, un médicament contre la maladie rénale médiée par APOL1, est également en phase 3 d'essais cliniques.
  • Une autre maladie rénale, la maladie polykystique rénale autosomique dominante, est en phase 1 d’essais cliniques.
• La dystrophie myotonique de type 1 est en phase 1/2
• Dystrophie musculaire de Duchenne
• Tous le pipeline d’Alpine Immune Sciences, axé sur les maladies auto-immunes et acquis pour 4.9 milliards de dollars en espèces début 2024.

Source: Sommet

Vertex peut s'appuyer sur ses revenus stables issus de sa position de leader dans la mucoviscidose (une maladie rare incurable avant le succès de Vertex) pour financer l'ensemble de son expansion dans de nouveaux domaines thérapeutiques. Il devrait également bénéficier de l’approbation récente de la thérapie génique Exa-cel CRISPR pour les maladies du sang.

10. Amgen

Amgen est peut-être l'exemple même du succès dans le domaine de la biotechnologie, tant du point de vue de ses réalisations technologiques que du point de vue des investissements. Il est passé d’un prix de 0.11 $/action en 1984 à un prix récent compris entre 225 $ et 285 $/action en 2022.

Sa première réalisation a été la création de la première érythropoïétine humaine recombinante en 1989. Elle suivrait avec les traitements contre la polyarthrite rhumatoïde en 1998 et l'ostéoporose et le cancer en 2010, entre autres thérapies protéiques et biologiques.

Il compte actuellement un total de 27 traitements approuvés, traitant 11 millions de patients. Ses produits à la croissance la plus rapide (9 produits valant 10.5 milliards de dollars de ventes) ont vu leur volume de ventes augmenter de 16 % en 2022.

Son pipeline compte 39 médicaments potentiels, dont 18 sont déjà en phase 3 d'essais cliniques., avec une forte prédominance de l'inflammation et de l'oncologie pour ces essais cliniques les plus avancés.

Cela inclut également plusieurs maladies rares, notamment :

• Maladie de Sjögren avec DAZODALIBEP, une thérapie par protéine de fusion en phase 3 des essais cliniques, et AMG 329, un anticorps monoclonal en phase 2.
• Vascularite pédiatrique associée aux auto-anticorps cytoplasmiques anti-neutrophiles avec TAVNEOS, une petite molécule en phase 3 des essais cliniques.
• Maladie oculaire de la thyroïdeavec TEPEZZA, un traitement par anticorps monoclonaux en phase 3 d'essais cliniques.
• Maladie liée aux IgG4 et myasthénie grave avec UPLIZNA, un traitement par anticorps monoclonaux en phase 3 des essais cliniques.
• Lupus érythémateux discoïde, dermatomyosite et myosite inflammatoire anti-synthétase avec DAXDILIMAB, un traitement par anticorps monoclonaux en phase 2 des essais cliniques.
• Sclérose systémique cutanée diffuse et fibrose pulmonaire idiopathique avec FIPAXALPARANT, une petite molécule en phase 2 d'essais cliniques.
• Maladie oculaire de la thyroïdeavec TEPEZZA, un traitement par anticorps monoclonaux en phase 3 d'essais cliniques.

Une autre innovation est l'AMG 133, un traitement contre l'obésité qui devrait être plus puissant que les thérapies existantes. L'avantage unique de l'AMG 133 serait également une longue demi-vie, avec une dose toutes les 4 semaines au lieu du traitement hebdomadaire requis par Wegovy. Wegovy devenant rapidement l'un des plus gros blockbusters du marché pharmaceutique, cela pourrait être important pour l'avenir d'Amgen.

La société a également dispose d'un département biosimilaires (l'équivalent des médicaments génériques pour les traitements biotechnologiques), avec 5 médicaments approuvés et 3 médicaments en pipeline R&D.

Amgen a toujours été l’une des sociétés pharmaceutiques les plus innovantes jamais créées, créant presque à elle seule le secteur biotechnologique.

Son impressionnant pipeline de R&D montre qu'Amgen est déterminé à conserver cette réputation intacte, notamment en s'aventurant dans de nouveaux segments comme le marché de l'obésité et en s'attaquant aux maladies rares avec un large éventail de solutions différentes ne reposant pas sur la thérapie génique.