생명공학
지질 나노입자, 폐 유전자 편집을 더 쉽게 만든다
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지질 나노입자가 폐 유전자 편집을 가능하게 하는 방법
최근, 일부 첨단 유전자 편집 치료법이 승인되었습니다. 특히 겸상 적혈구 빈혈과 같은 혈액 질환에 효과적입니다.이론상으로는, 이는 특히 희귀하거나 치료가 불가능한 질병에 대한 유전자 치료의 가능성을 크게 높여줍니다.
실제로 이는 그렇게 간단하지 않습니다. 유전자 편집 기술은 먼저 적절한 장기에 도달하여 장기 세포가 충분히 변형될 만큼 높은 형질 전환율을 가져야 하기 때문입니다. 즉, 유전자 치료를 개선하는 또 다른 방법은 CRISPR와 같은 더 나은 유전자 편집 시스템이 아니라, 유전자 편집 제품의 더 나은 전달 시스템을 이용하는 것입니다.
오리건 주립대학교와 헬싱키 대학교(핀란드) 연구진이 연구해 온 내용입니다. 그들은 Nature Communication에 최신 연구 결과를 발표했습니다.1, 제목 아래 '다양한 크기의 RNA의 폐 전달 및 유전자 편집을 위한 분할-Ugi 반응을 이용한 이온화 가능한 리포폴리머 합성".
유전자 전달에 대한 과제와 접근 방식
유전자 치료를 위해 인간 세포에 유전 물질을 전달한다는 아이디어는 최근의 일이 아니며, 1980년대부터 시도되어 왔습니다. 그러나 최근까지 여러 가지 이유로 제한적인 성공을 거두었습니다.
- 유전 물질을 세포핵에 통합하는 데 어려움이 있습니다.
- 유전자 삽입을 표적으로 삼는 데 어려움이 있어 원치 않는 돌연변이와 예측할 수 없는 수준의 유전자 발현이 발생합니다.
- 유전 물질이 유전자 막을 통과하는 데 문제가 있습니다.
처음 두 가지 문제는 CRISPR와 같은 기술 덕분에 완전히 해결된 것은 아니지만 점진적으로 개선되고 있습니다. 이 기술은 유전자 변형을 세포 핵으로 전달하고 유전체의 특정 부분을 정확하게 편집할 수 있습니다.
유전 물질의 전달은 해결하기 어려운 문제였습니다. 역사적으로, 변형된 바이러스 입자나 전기 충격을 이용하여 세포를 변형시켰습니다.
더 현대적인 접근 방식은 다음을 사용합니다. 엔지니어링된 지질 입자 세포막과 결합하는 능력 덕분에 치료제를 캡슐화할 수 있습니다. 특히 코로나19 팬데믹 기간 동안 사용된 대부분의 mRNA 백신이 mRNA를 전달하는 방식이 바로 이렇습니다.
이러한 입자에는 mRNA 분자를 전신적 분해로부터 보호하고 mRNA가 엔도솜에서 빠져나가는 것을 촉진하여 세포 내에서 기능성 단백질로 mRNA가 효율적으로 번역될 수 있도록 하는 화학적 모티프가 포함되어야 합니다.
지금까지는 새로운 치료법마다 고유한 전달 방식을 설계하고, 특정 크기의 mRNA 또는 DNA 물질, 그리고 표적 세포 및 생물체에 최적화해야 했습니다. 이는 새로운 치료법 개발에 걸림돌이 되었을 뿐만 아니라, 새로운 치료법 승인에 막대한 규제 부담을 안겨주었습니다.
더 안전한 유전자 전달을 위한 새로운 폴리머 화학
폴리에틸렌 이민(PEI)은 유전 물질 전달에 우수한 성능을 보여 지질 캡슐을 통한 유전자 전달 연구에 이전에 사용되어 온 화학물질입니다. 하지만 세포에 독성을 나타낼 수 있어 배양 세포 외의 실제 적용이나 인체 의학 분야에는 제한적입니다.
연구진은 다른 화학 물질을 폴리머에 첨가하여 PEI의 화학 구조를 변형하는 소위 "Ugi 다성분 반응"을 사용하여 이 문제를 해결하고자 했습니다.
출처: 자연 통신
이 방법을 사용하면 단 하나의 유형의 변형 PEI를 만드는 것이 아니라, 세포 독성과 유전자 편집 잠재력을 테스트할 수 있는 변형 폴리머 라이브러리 전체를 만드는 데 사용할 수 있습니다.
이 라이브러리는 인간 세포에서 시험관 내에서 유전자 변형 효율을 테스트했습니다.
출처: 자연 통신
가장 효과적인 유전자 전달 폴리머 발견
유전자 편집을 위한 폴리머 구조 최적화
연구 결과, 폴리머의 질량(몰 질량)에 적절한 지점이 있다는 것이 밝혀졌습니다. 즉, 몰 질량이 너무 높으면 mRNA가 세포 내로 방출되지 않고, 몰 질량이 너무 낮으면 입자 안정성이 충분하지 않습니다.
다른 화학적 특성은 더 높은 변형 밀도, 충분히 소수성인 그룹의 존재, 3차 아민 그룹과 같은 유익한 것으로 입증되었습니다.
이를 통해 유망한 형질전환 성능을 보이는 특정 폴리머 공식인 U155를 골라낼 수 있었습니다.
출처: 자연 통신
생체 동물 모델에서의 U155 나노입자
다음 단계는 세포 배양에서 완전한 생물체, 이 경우에는 쥐로 옮기는 것이었습니다.
U155의 효율성은 알려진 생체 내 PEI 기반 유전자 편집 절차에 대해 테스트되었습니다. 제트피에이아이®, Sartorius에서 상용화됨(SRT.DE).
"우리는 전신 투여를 통해 폐로의 생체 내 mRNA 전달이 기존 PEI 제형 표준에 비해 여러 배 더 증가했음을 입증했습니다.
생물발광 신호는 동일한 용량(마우스당 mRNA 5μg)에서 생체 내 JetPEI®보다 50배 더 우수한 성능을 보였습니다."
U155 효능의 일반 원리가 생체 내에서 검증된 후, 다음 단계는 실제 유전자 치료의 작용 방식을 모방하는 방식으로 이를 적용하는 것이었습니다. 유전자 편집으로 치료하기 매우 어려운 장기인 폐에 전달하는 방식이 선택되었습니다.
U155 하이브리드 폴리머-지질 나노입자를 DSPG라는 화학물질과 기타 물질과 혼합하여 폐 상태에 맞게 나노입자를 최적화하는 데 사용되었습니다.
출처: 자연 통신
"사전치료를 통해 표준 치료법에 비해 폐에서의 발현이 약 2배 증가했습니다."
염증 및 독성 검사
또 다른 중요한 단계는 새로운 입자가 폐 유전자 편집에 효과적일 뿐만 아니라 안전하고 원치 않는 부작용을 유발하지 않는지 확인하는 것입니다. 특히, 급성 폐 염증은 이러한 치료에 있어 알려진 위험 요소입니다.
24ug 나노입자를 주입한 후 5시간 후에 채취한 폐 조직학적 샘플은 U155를 주입한 동물과 PBS를 주입한 동물 사이에서 면역 세포 침윤에 통계적으로 유의미한 차이가 없음을 보여주었으며 조직 손상 징후도 나타나지 않았습니다.
출처: 자연 통신
치료적 이점: 폐암 및 낭포성 섬유증
안전하고 유전자 편집이 가능하다면, 이러한 제품이 실제 질병 치료에 도움이 될 것이라는 논리적인 결론이 도출됩니다. 연구진은 폐암 마우스 모델과 인터루킨-12(IL-12) 단백질을 코딩하는 mRNA를 전달하여 이를 검증했습니다.
U155를 주입한 쥐는 생존율이 훨씬 더 길었고, 종양 성장이 현저히 느려졌습니다.
출처: 자연 통신
또한, 부작용이나 효율성 저하 없이 치료를 반복할 수도 있습니다.
IL-12 사이토카인 농도는 첫 번째와 두 번째 투여 후 거의 동일했으며, 이는 다시 한번 다중 투여량 투여에 대한 당사 플랫폼의 효율성을 확인시켜 주었습니다.
또한, 더 광범위한 유전자 편집에 이 기술이 적합한지 확인하기 위해 더 큰 유전자 시퀀스도 테스트되었습니다.
연구진은 특히 치명적인 유전 질환인 낭포성 섬유증에 대한 잠재적인 치료법인 CFTR mRNA(6132 b)의 전달을 확인했습니다.
치료를 받은 쥐에서는 유전자가 잘 발현되었을 뿐만 아니라, 단백질의 반응성도 테스트되었고 치료를 통해 개선되었습니다.
출처: 자연 통신
마지막으로, U155는 폐와 면역 세포에 효율적인 CRISPR-Cas9 치료법을 전달하는 것으로 입증되었으며, 이는 이러한 나노입자가 유전자 편집에 사용될 수 있는 잠재력을 더욱 보여줍니다.
출처: 자연 통신
결론: 폐 유전자 편집의 새로운 시대?
U155와 잠재적으로 유사한 다른 지질 나노입자는 지금까지 유전자 편집 기술로 접근하기 어려웠던 장기에 대한 유전자 편집에 획기적인 변화를 가져올 수 있습니다.
CRISPR 기술과 mRNA 기술과 같은 다른 유전자 편집 방법의 급속한 진전과 결합하면, 이는 단지 증상을 치료하는 것이 아니라 불치병을 영구적으로 치료하는 데 유전자 치료를 사용하는 추세를 가속화할 수 있습니다.
아마도 이러한 기술의 최종 목적은 편집되는 유전체 부위에 대한 정확한 정보뿐만 아니라 각 표적 장기와 각 유전자에 맞게 조정된 맞춤형 나노입자를 만드는 것입니다.
유전자 편집에 투자하다
정점 제약
(VRTX )
Vertex는 치명적인 유전 질환인 낭포성 섬유증 치료 분야의 선두 주자로, 다양한 환자 유형을 대상으로 4가지 치료법을 개발하고 있습니다. 현재 치료법으로는 치료할 수 없는 환자를 위해 Vertex는 임상 XNUMX상 시험 중인 Vanzacaftor라는 약물을 보유하고 있습니다. 또한 mRNA 기술을 이용한 낭포성 섬유증 유전자 치료법도 개발하고 있습니다.
폐 질환, 특히 낭포성 섬유증에 초점을 맞춘 Vertex는 폐 유전자 편집을 위한 더 나은 나노입자로부터 큰 이익을 얻을 수 있는 회사입니다.
Vertex는 전체적으로 운영 비용의 70%와 3/5를 R&D에 집중하고 있습니다.th 새로운 약물과 치료법을 찾는 데 헌신하는 직원.
이 회사는 이전에는 스타트업이었고 낭포성 섬유증 전문 제약 회사였지만 현재는 신장 질환을 중심으로 희귀 질환을 전문으로 하는 대형 제약 회사로 빠르게 확장하고 있습니다.
출처: Vertex
Vertex는 희귀 질환 외에도 지미슬셀(Zimislecel, 이전 명칭 VX-1)이라는 프로그램을 통해 제880형 당뇨병 치료법을 개발하고 있습니다. 이 치료법은 인슐린 생성 세포를 주입하고 항거부반응제를 사용하여 면역 세포가 이식된 세포를 공격하지 않도록 하는 것입니다.
두 번째 접근법은 이러한 세포를 수술적으로 체내에 이식하는 장치 안에 캡슐화하는 것입니다. 이 장치는 세포를 신체의 면역 체계로부터 보호하고 항거부반응 약물의 필요성을 없애도록 설계되었습니다.
Vertex도 또한 그것을 보았습니다 비오피오이드 진통제 Journavx 2025년 20,000월에 승인되었고, 3개월 후에 이미 XNUMX건의 처방이 완료되었습니다.
출처: Vertex
Vertex는 또한 세계 최초로 승인된 CRISPR/Cas9 유전자 편집 치료법인 Casgevy의 상용화 및 제조권을 소유하고 있습니다. CRISPR 치료학 (CRSP ). (CRISPR Therapeutics에 대한 전체 보고서는 링크를 따라가세요)
Vertex는 낭포성 섬유증(Vertex의 성공 이전에는 치료가 불가능했던 희귀 질환) 분야에서 선도적인 위치를 차지하며 얻은 안정적인 수입원을 바탕으로 새로운 치료 분야로의 확장에 필요한 모든 자금을 조달할 수 있습니다.
또한 혈액 질환 치료제인 Exa-cel CRISPR 유전자 치료법, 통증 치료제인 Journavx, 당뇨병 치료제인 Zimislecel의 최근 승인도 혜택을 볼 것으로 예상됩니다.
장기적으로 회사 재정에 가장 큰 영향을 미치는 것은 Journavx가 80만 명 이상의 잠재 환자에게 도달할 수 있는 잠재적 상업적 성공, 항거부 약물이 필요 없는 1형 당뇨병 영구 치료법, 그리고 낭포성 섬유증에 대한 영구적 유전자 편집 치료법이 될 가능성이다.
Vertex(VRTX)의 최신 주식 뉴스 및 동향
참고 연구
1. 켄터키주 블라소바, 커, A., 페녹, ND et al.다양한 크기의 RNA를 폐로 전달하고 유전자 편집을 위한 분할-Ugi 반응을 이용한 이온화 가능한 리포폴리머 합성. Nat Commun 이온화16, 4021 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59136-z
