Illumina (ILMN): Costruire i picconi e le pale dell'era genomica

Curva dei costi del sequenziamento del genoma

Per gran parte della storia della medicina, i dottori si sono limitati a osservare i sintomi e a cercare di alleviarli. Ciò è stato particolarmente vero per le malattie non infettive derivanti da disfunzioni nel corpo, comprese le malattie genetiche.

Con la scoperta della struttura e della funzione del DNA, insignito del premio Nobel per la medicina nel 1962, abbiamo iniziato ad avere una migliore comprensione di come funziona veramente il sistema biologico. La tecnologia PCR, premiata con il Premio Nobel 1993 in medicina, aprirebbe nuove strade per analizzarlo.

Questa tendenza si è ulteriormente ampliata quando si è iniziato a sequenziare i genomi completi. Il primo genoma umano è stato sequenziato nel 2003, dopo 13 anni di duro lavoro, per un costo di 3 miliardi di dollari. Rapidamente, il sequenziamento del genoma completo ha iniziato a diventare sempre più economico. Nel 2007, sequenziare un genoma completo costava "solo" 1 milione di dollari.. Nel 2014, solo $ 1,000. Oggi, il costo è di circa $ 200 e continua a scendere.

Questo imita Legge di Moore, che ha reso i computer parte della nostra vita quotidiana prevedendo che il numero di transistor per pollice quadrato su un microchip sarebbe raddoppiato ogni anno, mentre il costo di produzione per componente si sarebbe dimezzato.

Tuttavia, la diminuzione dei costi genomici è stata ancora più spettacolare. È stata resa possibile da NGS: Next Generation Sequencing. Utilizza i progressi dei chip di silicio, ma invece di leggere il codice binario, legge il codice genetico. E più la produzione di chip di silicio progrediva, più NGS diventava efficiente.

Solo negli ultimi 10 anni, il costo per genoma è crollato al punto che sta diventando un test economico tra i tanti disponibili per i professionisti del settore medico.

Fonte: Illumina

Al centro di questa rivoluzione c'è la più grande azienda produttrice di macchinari per il sequenziamento del genoma: Illumina.

Panoramica di Illumina

Illumina in numeri

Di gran lunga il più grande produttore di macchine per il sequenziamento del genoma, Illumina è stato un pioniere nel settore e ha promosso la tecnologia del sequenziamento per decenni.

Attualmente conta oltre 22,000 sequencer installati in 165 paesi.

Circa la metà dei materiali di consumo delle macchine di sequenziamento Illumina viene utilizzata in applicazioni cliniche, mentre l'altra metà è utilizzata in laboratori di ricerca pubblici e privati. Nelle applicazioni cliniche, metà della domanda proviene dall'oncologia, seguita dai test genetici per le malattie (GDT).

Fonte: Illumina

La maggior parte dei ricavi di Illumina proviene dalle Americhe e dall'Europa, mentre solo il 7% proviene dalla Cina. So la recente classificazione di Illumina nella “lista delle entità inaffidabili” della Cina in rappresaglia ai dazi di Trump difficilmente avrà grandi conseguenze. Potrebbe tuttavia porre fine ai piani dell'azienda di espandere la produzione localizzata in Cina, includendo sia strumenti che materiali di consumo entro il 2028.

Fonte: Illumina

Breve lettura Genomica

Illumina si concentra sulla lettura di sequenze genetiche corte. Ciò significa che legge piccoli segmenti del genoma uno alla volta, prima di assemblarli in un insieme coerente.

Questo non è necessariamente il tipo di sequenziamento utilizzato per progetti di ricerca complessi, che preferiscono il sequenziamento long-read, ma è quello più comunemente utilizzato. Il long-read sta progressivamente diventando la nicchia scelta da un rivale di lunga data di Illumina, Bioscienze del Pacifico (PACB ).

La lettura breve è il metodo utilizzato per la genotipizzazione, la scoperta di varianti di singoli nucleotidi associate a malattie genetiche (caso più comune) e la rilevazione precoce del cancro con biopsia liquida (maggiori informazioni su questa tecnologia e mercato di seguito).

L'azienda prevede che la domanda di NGS (Next Generation Sequencing) crescerà del 18% CAGR per le applicazioni cliniche e del 6% CAGR per la ricerca, incrementando il mercato totale indirizzabile (TAM) del settore da 100 miliardi di dollari per la clinica a 25 miliardi di dollari per la ricerca entro il 2033.

Fonte: Illumina

Modello di business e quota di mercato

Illumina guadagna un po' di soldi vendendo la sua macchina di sequenziamento, ma la maggior parte del suo reddito deriva dai materiali di consumo utilizzati per far funzionare queste macchine ed eseguire il sequenziamento. Questi materiali di consumo sono sostanze chimiche speciali e filamenti di DNA, e ogni macchina di sequenziamento di solito funziona solo con i prodotti forniti dal produttore originale.

Ad esempio, nel Q4 2024, 698 milioni di $ su 1.1 miliardi di $ di ricavi totali provenivano da vendite di beni di consumo. Gran parte di questi ricavi ricorrenti sono legati all'ultima macchina di sequenziamento ad alta velocità di Illumina NovaSeqX, rilasciato alla fine del 2023 e ora pienamente operativo, responsabile del 2040% dei ricavi totali dei materiali di consumo.

Ciò non solo crea un flusso costante di entrate per Illumina, ma vincola anche i suoi clienti a una partnership a lungo termine con l'azienda.

I clienti esistenti possono anche essere riluttanti a passare a un altro fornitore poiché i loro protocolli di ricerca o medici esistenti sono calibrati con le macchine Illumina. Potrebbe anche essere difficile confrontare i risultati tra macchine diverse per la ricerca di follow-up.

Pertanto qualsiasi riprogettazione sarebbe costosa e richiederebbe molto tempo, oltre a richiedere una nuova formazione ai tecnici e ai ricercatori che eseguono il sequenziamento.

Storicamente, questi effetti, che vincolano i clienti esistenti all'ecosistema Illumina, hanno rappresentato un forte vantaggio competitivo, limitando notevolmente la capacità di rivali come Pacific Biosciences di penetrare il mercato.

Un riflesso di questo predominio del mercato, Illumina aveva una quota di mercato superiore al 90% nei test di genomica clinica nel 2024.

Quindi, mentre i mercati di nicchia e le aree di ricerca specifiche stanno assistendo a una maggiore concorrenza (come la lunga lettura di PacBio, Bioscienza degli elementi media produttività, o Ultima Genomica sequenziamento a basso costo), Illumina controlla ancora la maggior parte del mercato del sequenziamento del DNA e del genoma.

Performance finanziaria di Illumina

Nonostante i progressi esplosivi nella tecnologia genomica e l'approvazione del primo medicinale di editing genetico basato su CRISPR per CRISPR Therapeutics (CRSP ) (seguire il link per il report di investimento associato), gli ultimi anni sono stati difficili per gli investitori di Illumina.

Ciò segue un calo generale del settore biotecnologico, dopo una forte crescita e aspettative ancora più elevate durante gli anni della pandemia, con un picco nel 2021.

Fonte: Google Finance

Questi numeri del mercato azionario non riflettono la crescita dell'azienda, con una crescita annua del 30% nell'attività di sequenziamento, soprattutto a causa della crescente adozione di strumenti ad alta e media produttività.

Illumina ha investito ingenti somme di denaro in ricerca e sviluppo per preparare la prossima generazione di tecnologie di sequenziamento, circa 1.2 miliardi di dollari solo nel 2024.

Il futuro di Illumina

Multiomica

L'avvento del sequenziamento del genoma, economico e automatizzato, ha generato un flusso di dati biologici senza precedenti.

Parallelamente, la complessità dei sistemi viventi ha portato a l'emergere della multiomica, un campo che unisce tutti i sottosegmenti -omici delle scienze biologiche e pubblicizzato come il passo successivo nella biotecnologia:

• genomica: l'analisi della sequenza del DNA nel nucleo delle cellule.
• trascrittomica: l'analisi dell'mRNA che trasporta le istruzioni del DNA.
• Epigenomica: la modifica del genoma senza alterare la sequenza genetica, o “epigenetica”.
• proteomica: l'analisi delle proteine, compresa la modifica delle proteine ​​con zuccheri (“post-traduzionale”).
• metabolomica: l'analisi dei composti chimici e il metabolismo.
• Microbiomica: l'analisi di tutti i microbi che vivono all'interno o sul corpo.
• Multiomica unicellulare: l'analisi multiomica su singole cellule.
• Biologia spaziale: analizzando in 3D la posizione di specifici mRNA, proteine ​​o cellule.

Fonte:  Ricerca Arca

Stanno emergendo nuovi campi, come ad esempio: Agrigenomica (genomica per migliorare le rese agricole), Genomica ecologica (valutare accuratamente la salute di un ecosistema e la sua diversità genetica), o Biologia sintetica (creando nuovi geni, tratti o interi organismi con uno scopo specifico).

Anche se tutto questo potrebbe sembrare schiacciante (e in un certo senso lo è anche per i ricercatori del settore), è necessario comprendere due elementi per dare un senso alla rivoluzione multiomica:

• La genomica resta al centro della multiomica come il dataset meglio compreso, e il "set di istruzioni" organizza tutti gli altri fenomeni biologici negli organismi viventi. Spesso è l'elemento di collegamento tra dati multiomici altrimenti disparati.
• Il progresso simultaneo nell’analisi dei dati e nell’intelligenza artificiale è di grande aiuto nel rendere utile questo flusso di dati, soprattutto correlandolo ai dati genomici.

In risposta a questa esplosione della complessità dei dati biologici, Illumina sta rapidamente trasformandosi anche in un'azienda di software, cercando di fornire soluzioni integrate in modo nativo in più punti di analisi multiomica.

Fonte: Illumina

Ciò è possibile anche grazie a strette partnership con numerosi attori per integrare insieme dati e strumenti genomici: programmi nazionali di genomica, Nvidia (NVDA ), Ampi laboratori clinici, ecc.

Fonte: Illumina

trascrittomica

Un campo in crescita oltre alla genomica è la trascrittomica, la scienza dell'analisi dell'mRNA, le molecole che trasportano le informazioni del DNA, e che formano proteine ​​utili. Se il DNA è il progetto per le parti della macchina biologica (proteine), l'mRNA è il set di istruzioni che specifica quante farne e dove vanno le parti.

Quindi, il trascrittoma ci fornisce quanto, quando e dove un gene è attivo. Finora, tali analisi sono state eseguite principalmente su geni mirati, con sequenziamento completo del trascrittoma una proposta piuttosto costosa e con sfide tecniche.

Illumina ha annunciato per il 2026 una nuova macchina per il trascrittoma completo che combina la trascrittomica per biologia spaziale, un settore fino ad ora controllato in gran parte da 10x Genomics (TXG ).

La tecnologia spaziale Illumina consentirà ai ricercatori di esaminare la prossimità spaziale di milioni di cellule per esperimento, grazie a un'area di cattura nove volte più grande rispetto alle tecnologie esistenti e con una risoluzione quattro volte maggiore.

Come soluzione end-to-end completa, fornirà anche il valore più elevato per i ricercatori spaziali e di cellule singole a un prezzo più accessibile. La soluzione spaziale supera gli standard del settore per scala e accuratezza.

Fonte: Notizie PR.

Questa soluzione sarà compatibile con Illumina'S Sequenziatori NextSeq e NovaSeq, che contribuirà a ridurre i costi di programmi su larga scala.

Questa mossa aggressiva nella trascrittomica e nella biologia spaziale completerà Il lancio di Illumina nella prima metà del 2025 della sua soluzione proteomica (analisi proteica) per potenziarne ulteriormente il ruolo nell'analisi multiomica.

Biopsia liquida

Oltre alla medicina individuale attraverso il genoma completo e alla complessa ricerca multiomica, un'applicazione del sequenziamento in rapida crescita è la terapia del cancro.

Attualmente, il sequenziamento completo del genoma delle cellule tumorali raccolte tramite biopsia è diventato una componente fondamentale della terapia contro il cancro, aiutando gli oncologi a determinare quale trattamento sarà più efficace su un determinato paziente e determinando le vendite di Illumina nel mercato clinico.

Tuttavia, si sta aprendo un mercato nuovo e ancora più ampio nella diagnosi precoce del cancro, un metodo chiamato biopsia liquida. Rileva sequenze genetiche anomale del cancro, o ctDNA (DNA tumorale circolante).

Ciò che lo rende unico è il fatto che non si basa su radiografie o biopsie di un organo specifico, ma su un semplice campione di sangue.

Noto anche come Multi-Cancer Early Detection (MCED), questo metodo è noto per la sua efficacia, ma finora era troppo costoso e inaffidabile per essere utilizzato in ambito clinico, e ancora meno per rilevare il cancro nello screening della popolazione generale.

Grazie a strumenti di sequenziamento più potenti, la situazione sta cambiando rapidamente.

Fonte: Arca Investire

La saga del Graal

È qui che le cose si complicano un po' per Illumina. L'azienda è stata pioniera nella biopsia liquida e ha sviluppato internamente un proprio dipartimento, spingendo la tecnologia sfruttando la sua profonda competenza nella rilevazione di materiale genetico, come azienda chiamata Grail.

Successivamente scorpora la società da Illumina, in seguito riacquistata a un prezzo molto più alto di quello dell'IPO, e ora è costretta a procedere nuovamente allo spin-off dalle autorità garanti della concorrenza negli Stati Uniti e nell'Unione Europea.

Quindi Grail è ora una società a sé stante, completamente indipendente da Illumina e quotata al NASDAQ. (GRAL ).

L'intero disastro ha causato gli investitori mettono in dubbio l'onestà del consiglio di amministrazione di Illumina e ha contribuito ulteriormente alla scarsa performance del titolo Illumina negli ultimi due anni. Soprattutto perché l'investitore attivista Carl Icahn ha attivamente cambiato le cose, che alla fine porta al CEO di Illumina partenza.

Tuttavia, questo è ormai passato e Grail ha avuto un andamento positivo sin dalla sua IPO, con una nuova assicurazione sanitaria che ha aggiunto i test di diagnosi precoce multi-cancro di Grail alla sua copertura, tra cui TRICARE, uno dei più grandi piani sanitari negli Stati Uniti.

Nel 3 l'azienda ha venduto quasi 2024 volte più test rispetto al 2022 e prevede che la crescita continuerà nei prossimi anni, anche prima di iniziare in altri Paesi oltre agli Stati Uniti.

Grail è solo una delle tante aziende di biopsia liquida e ora che Illumina non la possiede direttamente, altre aziende di biopsia liquida (come Exact Sciences Corporation (EXAS ), Salute Guardante (GH ), o Natera (NTRA )) hanno meno probabilità di scegliere una tecnologia di sequenziamento concorrente rispetto a Illumina. Si prevede che il mercato della biopsia liquida crescerà del 13.9% CAGR fino al 2034.

Fonte: Ricerca sulla precedenza

Quindi, nonostante si sia trattato di una distrazione indesiderata, in ultima analisi lo spin-off di Grail potrebbe aiutare Illumina a rimanere il principale fornitore di sequenziatori genetici utilizzati nelle tecnologie di biopsia liquida, indipendentemente dal fornitore di test utilizzato.

Prospettiva a lungo termine

Illumina ha contribuito in modo significativo alla rivoluzione genomica in corso nella biotecnologia e nella medicina. Questa sta solo ora iniziando a raggiungere la consapevolezza generale, con le terapie di editing genetico per le malattie rare e lo screening del cancro come primo mercato multimiliardario emergente da questo nuovo approccio alla medicina.

Si tratta inoltre di settori in cui la penetrazione di mercato delle tecniche di sequenziamento di nuova generazione (NGS) è ancora bassa, il che consente loro di crescere di 10-20 volte sostituendo tecnologie più vecchie, meno sensibili, più costose o più invasive.

Fonte: Ricerca Arca

A lungo termine, è probabile che la tecnologia genomica e multiomica diventi parte della nostra vita quotidiana. Ad esempio, a ogni neonato potrebbe essere offerta dall'assicurazione sanitaria un'analisi genomica completa fin dal suo primo giorno.

Questi dati possono poi essere utilizzati per perfezionare la scelta del medicinale da utilizzare e del suo dosaggio, valutare i rischi di specifici tumori o altri rischi per la salute e persino fornire i migliori consigli sullo stile di vita da adottare di conseguenza.

Ciò avverrà probabilmente parallelamente all'accelerazione dello sviluppo di nuovi farmaci e terapie da parte della tecnologia dell'intelligenza artificiale, nonché alla gestione dell'enorme quantità di dati generata dalla scienza multiomica.

Fonte: Ricerca Arca

Conclusione

Illumina è uno dei principali titoli "pick and shovel" del settore biotech, leader nella riduzione dei costi delle analisi genomiche. Ora si sta evolvendo in una società multiomica a tutti gli effetti, sfruttando la sua reputazione stellare esistente e il parco installato di sequenziatori per espandersi nei settori chiave della nuova -omica o della trascrittomica e della proteomica.

Sarà inoltre uno strumento analitico fondamentale per i medici, la cui importanza crescerà nel tempo, a partire dallo screening mediante biopsia liquida per tumori invisibili e silenti, utilizzando solo campioni di sangue.

Nel lungo periodo, nuovi marcatori e nuove conoscenze sui nostri corpi probabilmente creeranno una domanda maggiore di analisi genomiche e multiomiche, che diventeranno parte degli strumenti preventivi per mantenerci in salute e rilevare problemi di salute prima ancora che si manifestino i sintomi.

Tuttavia, l'andamento delle azioni della società è stato impegnativo per gli investitori, a causa del settore biotecnologico in recessione e delle decisioni tutt'altro che ideali prese dal management dell'azienda in merito a Grail.

Con nuove persone responsabili e Grail ceduta (di nuovo), la strada per tornare all'eccellenza tecnica nell'analisi biologica è ora chiara, così come la gamma di strumenti software, proteomici, di biologia spaziale e trascrittomici per i prossimi due anni.

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