FDA Tarafından Onaylanan Orak Hücre Hastalığı Gen Tedavileri, CRISPR/Cas9 Teknolojilerinin Potansiyelini Vurguluyor

Geçen hafta dönüm noktası niteliğinde bir kararla ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) iki tedaviyi onayladı Hücre bazlı gen terapilerini içerir. 

ABD Sağlık ve İnsani Hizmetler Bakanlığı bünyesindeki bir kurum olan FDA, tıbbi cihazların yanı sıra insan ve veteriner ilaçları, aşılar ve insan kullanımına yönelik diğer biyolojik ürünlerin güvenliğini, etkinliğini ve güvenliğini garanti eder. 

FDA tarafından onaylanan iki dönüm noktası tedavisi Casgevy ve Lyfgenia olup, bunlar 12 yaş ve üzeri hastalarda orak hücre hastalığının (SCD) tedavisinde ilk hücre bazlı gen terapilerini temsil etmektedir.

Orak hücre hastalığı, ABD'de 100,000'den fazla insanı etkileyen nadir, ağrılı, kalıtsal bir kan hastalığıdır; çoğunlukla Afrika kökenli Amerikalılar ve İspanyol Amerikalılar olmak üzere dünya çapında yaklaşık 20 milyon kişi bu hastalıktan muzdariptir.

Bu durumda asıl sorun, kırmızı kan hücrelerinde bulunan ve vücudunuzun tüm dokularına oksijen iletmekten sorumlu olan bir protein olan hemoglobindeki (Hb) bir mutasyondur. Kırmızı kan hücreleri normalde disk şeklindedir ancak mutasyon onların "orak" veya hilal şekli geliştirmesine neden olur. 

Bu orak kırmızı kan hücreleri kolayca hareket etmez ve birbirine yapışma eğilimi gösterir, bu da kan damarlarındaki akışı kısıtlar ve vücut dokularına oksijen dağıtımını sınırlandırır. Bu daha sonra şiddetli ağrıya ve felç, enfeksiyonlar ve organ yetmezliği gibi sorunlara yol açar.

Orak hücre hastalığı sadece ömür boyu süren bir hastalık değil, aynı zamanda yaşamı tehdit eden ve erken ölüme yol açabilen bir hastalıktır. Şu anda bu hastalığın tek tedavisi donörden alınan kemik iliği naklidir. Ancak bağışıklık sistemi tarafından reddedilme riski ve uygun donör bulmanın zor süreci de taşıyor. Şimdi, potansiyel olarak ölümcül olan bu hastalığa olası bir tedavi sunmak için gen terapisi araştırılıyor.

Yakın zamanda onaylanan genom düzenleme yaklaşımlarının her ikisinde de hastaların kendi kan kök hücreleri kullanılıyor, yani hastanın kendisi donör oluyor. Daha sonra bu hücreler değiştiriliyor ve sonunda hastaya geri veriliyor. 

Bu kan kök hücre nakli, tek doz, tek seferlik infüzyonu içerir. Bu süreçte tedavi öncesi kök hücreler toplanır. Daha sonra hasta, hücreleri kemik iliğinden uzaklaştıran miyeloablatif şartlandırmaya tabi tutulur. Bu hücreler daha sonra Casgevy ve Lyfgenia'daki değiştirilmiş hücrelerle değiştirilir.

Tedavilerden herhangi birini alan hastalar, ürünlerin güvenliğini ve etkinliğini ve hastaların iyileşmesine ve daha uzun yaşamasına yardımcı olup olmadıklarının yanı sıra herhangi bir komplikasyonun değerlendirilmesi için uzun vadeli bir çalışmada takip edilecek. 

Hücre bazlı gen tedavilerine ilişkin bu onayların her ikisi de, potansiyel olarak yıkıcı hastalıkların hedeflenmesinde ve halk sağlığının iyileştirilmesinde "önemli bir tıbbi ilerleme" olarak görülüyor.

"Gen terapisi, özellikle mevcut tedavi seçeneklerinin sınırlı olduğu nadir hastalıkları olan bireyler için daha hedefe yönelik ve etkili tedaviler sağlama vaadini taşıyor." 

– dedi FDA'nın Biyolojik Değerlendirme ve Araştırma Merkezi bünyesindeki Terapötik Ürünler Ofisi direktörü Dr. Nicole Verdun.

Yenilikçi Gen Düzenleme Teknolojisi

Yakın zamanda FDA tarafından onaylanan terapilerden biri olan Casgevy, yeni bir genom düzenleme teknolojisinden yararlanan ilk tedavi olup, gen terapisi alanında önemli bir ilerlemeye işaret etmektedir. CRISPR/Cas9 olarak bilinen bu teknoloji, Jennifer Doudna ve Emmanuelle Charpentier'e 2020'de Nobel Ödülü'nü kazandırdı. Araştırmacılar ve bilim insanları, bu 'genetik makası' kullanarak hayvanların, bitkilerin ve mikroorganizmaların DNA'sını hassas bir şekilde değiştirebilir; bu, nefes kesici bir potansiyele sahip bir tekniktir .

Genom düzenleme veya gen düzenleme Bir organizmanın DNA'sında değişikliklere izin veren bir teknolojiler grubudur. Bu araçlar, genomdaki belirli konumların hedeflenmesine ve DNA'nın doğru bir şekilde eklenmesine, çıkarılmasına veya değiştirilmesine olanak tanır. Genom düzenlemeye yönelik çeşitli yaklaşımlar geliştirilmiş olsa da CRISPR-Cas9, kümelenmiş, düzenli aralıklı, kısa palindromik tekrarların kısaltması olan popüler bir yaklaşımdır.

Bu benzersiz genom düzenleme teknolojisi türü CRISPR/Cas9, DNA dizisinin bölümlerini ekleyerek, çıkararak veya değiştirerek genomun bazı bölümlerinin düzenlenmesini sağlar. Bu gen düzenleme teknolojisi, basit, kesin, daha ucuz, daha etkili ve çok yönlü bir genetik manipülasyon yöntemi olması sayesinde bilim dünyasında çok fazla ses getiriyor.

CRISPR/Cas9'da iki temel bileşen vardır: istenen hedef genle eşleşen bir kılavuz RNA ve genomda herhangi bir değişikliğe izin vermek için çift sarmallı bir DNA kopmasına neden olan CRISPR ile ilişkili protein 9 veya Cas9.

Bu gen düzenleme teknolojisi, vücudumuzda doğal olarak oluşan ve bakteriler tarafından bağışıklık savunması olarak kullanılan genom düzenleme sisteminin bir uyarlamasıdır. Yani, bize virüs bulaştığında, DNA parçaları bakteriler tarafından CRISPR dizileri oluşturmak için kendilerini kendilerine konumlandırmak için kullanılıyor. Bu CRISPR dizileri, bakterilerin virüsleri hatırlamasını sağlayan özel kalıplardır.

Sonuç olarak, virüsler tekrar saldırdığında bakteriler, virüslerin DNA'sını tanıyan ve spesifik bölgelerine bağlanan CRISPR dizilerinden RNA segmentleri (çoğu canlı organizmada ve virüste bulunan ve çoğu biyolojik fonksiyon için gerekli olan Ribonükleik asit) üretir. . Bu aşamada bakteriler daha sonra DNA'yı düzenlemek için moleküler makas Cas9'u kullanır ve böylece virüsü devre dışı bırakır. 

Artık bu bağışıklık savunma sistemi DNA'yı düzenleyecek şekilde uyarlandı. Burada, hem hücrenin DNA'sındaki hem de Cas9 enzimindeki spesifik bir hedef diziye bağlanan bir "kılavuz" dizilişle küçük bir polimerik molekül RNA parçası oluşturulur. Böylece, hücrelere başlatıldığında, yönlendirilmiş RNA, planlanan DNA dizisini tanır ve Cas9 (CRISPR ile ilişkili protein 9), daha sonra DNA'yı belirli bir konumda böler. Sonunda hücrenin DNA onarım mekanizmasını kullanarak DNA'da değişiklikler yapılır.

Dolayısıyla gen düzenleme, insan hastalıklarının önlenmesi ve tedavisinde büyük ilgi görüyor ve bilim insanları bu yaklaşımın insanlarda kullanım için güvenli ve etkili olup olmadığını belirlemek için çalışıyor. 

Şu anda kistik fibroz, hemofili ve orak hücre hastalığı gibi hastalıklara yönelik araştırma ve klinik deneylerde araştırılan bu yaklaşım, kanser, kalp hastalığı, diyabet, Alzheimer ve HIV enfeksiyonu gibi daha karmaşık hastalıkların tedavisi ve önlenmesi için umut vaat ediyor. Ancak etik ve güvenlik kaygıları nedeniyle germ hattı hücresi ve embriyo genomunun düzenlenmesi birçok ülkede yasa dışıdır.

Hücre Temelli Gen Tedavilerinin Etkinliği

Boston merkezli CRISPR Therapeutics ve Vertex Pharmaceuticals tarafından geliştirilen CRISPR tedavisi yaşam boyu semptomların giderilmesini sağlamak için tasarlanmış tek seferlik bir müdahaledir. Tekrarlayan damar tıkayıcı krizler yaşayan 12 yaş ve üzeri hastalara yönelik orak hücre hastalığının tedavisinde, genom düzenleme yoluyla hastaların kan kök hücrelerini değiştirmek için CRISPR/Cas9 teknolojisi kullanılıyor.

Hastanın DNA'sı hedeflenen bölgelerden hassas bir şekilde kesiliyor ve ardından değiştirilmiş kan kök hücreleri geri aktarılıyor. Hastanın içinde bu hücreler kemik iliğine bağlanarak çoğalır ve kırmızı kan hücrelerinin oraklaşmasını önlemek için oksijen dağıtımını kolaylaştıran özel bir tür hemoglobinin (fetal hemoglobin veya HbF) üretimini artırır.

Veriler, toplamda iki adet vazo-tıkayıcı kriz (VOC) geçmişi olan orak hücre hastalığı (SCD) olan 44 yetişkin ve ergen hastanın denemede Casgevy ile tedavi edildiğini ve bunlardan 31'inin tedavi için yeterli takip süresine sahip olduğunu ortaya koymaktadır. değerlendirilebilir. Bu %93.5'ten 29 hasta, art arda en az 12 ay boyunca ciddi VOC epizodlarından kurtuldu. Bu arada, tedavi edilen tüm hastalarda başarılı bir aşılama gerçekleşti ve hiçbir hastada herhangi bir greft reddi veya başarısızlığı rapor edilmedi.

Bu arada kaydedilen en yaygın yan etkiler ağız yaraları, bulantı, kusma, baş ağrısı ve kaşıntıydı. Düşük trombosit ve beyaz kan hücresi seviyeleri, kas-iskelet sistemi ağrısı, karın ağrısı, ateş ve düşük beyaz kan hücresi sayısı Casgevy tedavisinin diğer yan etkileriydi.

Lyfgenia, ilaç üreticisi Bluebird Bio Inc. için FDA tarafından onaylanan başka bir hücre bazlı gen terapisidir. Bu tedavi, CRISPR bazlı tedavilerin aksine, bir gen dağıtım aracından yararlanır; genetik modifikasyon için bir lentiviral vektör. Gen terapisi tedavisinin bu daha geleneksel formunda, AKÖ'lü ve damar tıkayıcı olay geçmişi olan hastaların kan kök hücreleri, HbAT87Q üretecek şekilde genetik olarak değiştirilmektedir.

HbAT87Q, orak hücre hastalığından etkilenmeyen kişilerde üretilen normal yetişkin hemoglobin A'ya benzer şekilde işlev gören, gen terapisinden türetilmiş bir hemoglobindir. Daha sonra bu özel hemoglobini içeren, oraklaşma ve kan akışını engelleme riski daha düşük olan modifiye kök hücreler hastaya teslim edilir. 

Lyfgenia'nın güvenliği ve etkinliği söz konusu olduğunda, hastalar üzerinde yapılan tek kollu, 24 aylık, çok merkezli bir çalışmadan elde edilen verilerin analizine dayanarak, 88 hastanın %32'i (22 hasta) vazo-tıkayıcı olayların tamamen çözümlenmesini sağlamıştır. (VOE'ler) bu süre zarfında. 

Yan etkilere gelince, düşük trombosit, kırmızı kan hücresi ve beyaz kan hücresi düzeylerinin yanı sıra dudaklarda, ağızda ve boğazda ağız yaraları en temel olanlardan bazılarıdır. Kemoterapi ve altta yatan hastalıkla tutarlı olarak ateş ve düşük beyaz kan hücresi sayısı da kaydedildi. Ayrıca Lyfgenia ile tedavi edilen hastalarda hematolojik malignite veya kan kanseri meydana gelmiştir. Bu nedenle, bu ürünü alan hastalar bu maligniteler açısından ömür boyu izlenmelidir. 

Yeni Tedavilerin Sınırlamaları

Hastalar, aileler, hizmet sağlayıcılar ve doktorlar tarafından heyecanla beklenen bu iki terapi, bazı şeyleri önemli ölçüde değiştiriyor; AKÖ, ağrılı ve zayıflatıcı bir hastalık yerine tedavi edilebilir bir hastalık olarak görülme potansiyeline sahip. 

Philadelphia Çocuk Hastanesi hematoloji bölümü başkanı Dr. Alexis Thompson, bu değişim hakkında bir röportajda şunları söyledi:

"Bunun sahada çok önemli bir an olduğunu düşünüyorum. CRISPR'ın gerçek keşfinden, Nobel Ödülü'nün verilmesinden ve şimdi bunun gerçekten onaylanmış bir ürün olduğunu görmemizden bu kadar hızlı ilerlememiz gerçekten dikkate değer."

Ancak bu yeni tedavilerin sorunları da yok değil. Öncelikle çok pahalılar. Vertex'in belirttiği gibi, maliyet hasta başına 2.2 milyon dolar gibi göz yaşartıcıdır ve bu, çoğu aile için olmasa da çoğu aile için ulaşılmaz hale geliyor. Kemoterapi veya uzun süreli hastanede kalış gibi tedaviyle ilişkili bakım masrafları bu rakamı daha da yükselttiğinden, bu rakam tam fiyatı bile kapsamıyor. Bu tedavilerin aylarca süren takip bakımını ve iyileşme dönemini içeren birden fazla aşaması vardır. Aslında sadece Casgevy değil, Lyfgenia'nın toptan satış fiyatı da 3.1 milyon dolar gibi pahalı.

Bu endişeleri dile getiren savunucular, hastalıkla yaşamanın çok büyük maliyetlere yol açtığına dikkat çekiyor. Ticari sigortası olanlar için ortalama ömür boyu maliyet 1.7 milyon dolar civarındadır. Sonuç olarak, tedavinin yüksek başlangıç ​​fiyatı, AKÖ hastalığının yaşam boyu komplikasyonlarının önlenmesinden elde edilen tasarruflarla dengelenebilir. Bir diğer önemli zorluk ise sigorta kapsamıdır. Tedavi ancak hastanın sigortası ödemeyi kabul ettiğinde başlayabilir ve bu süreç aylar sürebilir.

Maliyet zorluklarının yanı sıra çoğu hastanenin bu çığır açıcı tedavileri sunma yetkisi yoktur. Şu anda Vertex tarafından yalnızca dokuz merkezin Casgevy tedavisi sunmasına izin veriliyor ve bu sayının sonunda yaklaşık 50'ye çıkarılması planlanıyor. Benzer şekilde Bluebird, Lyfgenia için 27 merkeze yetki verdi ve bu sayıyı da artırmayı planlıyor.

Ancak o zaman bile genom düzenleme, birçok hastanenin sağlayamayacağı titiz ve karmaşık prosedürler gerektiriyor. Orak hücre hastalarının çoğunluğunun bulunduğu ülkeler gelişmiş tıp merkezlerine sahip olmadığı gibi, ABD'de bile bu karmaşık tedaviye erişim kolay ve yaygın olmayabilir.

Ancak tek sorun bunlar değil. Pek çok hasta tedaviyi göz korkutucu bulabilir ve tedavinin kendisi hakkında, düzenleme hatalarından kaynaklanan ve belirsizliğini koruyan potansiyel uzun vadeli sağlık sorunları gibi ek endişeler vardır. FDA, gen düzenleme aracının hedeflenmeyen DNA'yı değiştirebileceği ve gelecekte sağlık açısından istenmeyen sonuçlara yol açabileceği "hedef dışı" etki riskleri konusunda özellikle dikkatlidir. Bunun ışığında ajans, Lyfgenia'ya bazı durumlarda belirli kan kanserlerine neden olabileceğine dair kutulu bir uyarı ekledi. Bu en güçlü güvenlik uyarısı etiketi, klinik deneydeki iki hastanın bir tür lösemiden ölmesinden sonra verildi.

Aynı zamanda bu tedaviler diğer hastalıkların tedavisinde de ümit vericidir. Örneğin, CRISPR tabanlı tedaviler, yüksek kolesterolün kalıtsal bir formu olan ailesel hiperkolesterolemiyi ve amiloidoz adı verilen nadir bir karaciğer rahatsızlığını tedavi etme potansiyeline sahiptir. Dolayısıyla, bu acı verici ve hayatı tehdit eden orak hücre hastalığı ve çok daha fazlasının potansiyeli nedeniyle hayatları ciddi şekilde bozulanlar için çok büyük bir an. 

Bununla birlikte, gen düzenleme tedavilerinin daha erişilebilir hale gelmesi için önünde önemli bir yolculuk olduğu açıktır. Ancak bu, tıp biliminde dönüştürücü bir dönemin sadece başlangıcıdır.

Yatırım yapılabilecek en iyi beş CRISPR şirketi hakkında bilgi edinmek için buraya tıklayın.