Инвестиции в достижения Нобелевской премии – CRISPR для точной генной инженерии

Нобелевская премия – самая престижная награда в научном мире. Он был создан по Завещание г-на Альфреда Нобеля вручить приз»тем, кто за прошедший год принес величайшую пользу человечеству» в физике, химии, физиологии или медицине, литературе и мире. Шестая премия позже будет учреждена Центральным банком Швеции в области экономических наук.

Кому приписать премию, принадлежит множеству шведских академических учреждений.

Проблемы наследия

Решение о создании Нобелевской премии пришло к Альфреду Нобелю после того, как он прочитал собственный некролог после ошибки французской газеты, неверно истолковавшей известие о смерти его брата. Французская статья, озаглавленная «Торговец смертью мертв», критиковала Нобеля за изобретение бездымной взрывчатки, самой известной из которых был динамит.

Его изобретения оказали большое влияние на формирование современной войны, и Нобель приобрел огромный металлургический завод, чтобы превратить его в крупного производителя вооружений. Поскольку сначала он был химиком, инженером и изобретателем, Нобель понял, что не хочет, чтобы его наследие было наследием человека, которого помнят как разбогатевшего на войне и смерти других.

Нобелевскую премию

В настоящее время состояние Нобеля хранится в фонде, инвестированном для получения дохода для финансирования Нобелевского фонда, а также позолоченной медали из зеленого золота, диплома и денежной премии в размере 11 миллионов шведских крон (около 1 миллиона долларов), приписываемых победителям.

Источник: Британская

Часто деньги Нобелевской премии делятся между несколькими лауреатами, особенно в научных областях, где 2 или 3 ведущих деятеля обычно вносят свой вклад вместе или параллельно в революционное открытие.

С течением времени Нобелевская премия стала научная премия, пытаясь найти баланс между теоретическими и практическими открытиями. Он вознаграждал достижения, которые заложили основы современного мира, такие как радиоактивность, антибиотики, рентген или ПЦР, а также фундаментальные науки, такие как источник энергии солнца, заряд электрона, строение атома или сверхтекучесть.

CRISPR – революция генной инженерии

Трудности генной инженерии

С момента открытия генов и способов их анализа с помощью ПЦР (Нобелевская премия 1993 года) ученые и врачи мечтали о редактировании геномов людей, животных и растений по своему желанию. На практике это оказалось очень сложно, и большинство разработанных ранее методов оказались недостаточными.

Это потому, что недостаточно просто идентифицировать ген или создать правильную генетическую последовательность в пробирке. Затем ген необходимо внедрить в живые клетки и интегрировать в геном организма.

Если цель состоит, например, в том, чтобы «просто» создать новый сорт растения, то высокий процент неудач и случайные вставки в геном могут быть приемлемыми. Даже если 99.9% обработанных клеток погибнут или не будут отображать вставленный ген должным образом, это также означает, что 0.1% дают желаемые результаты и могут позже быть размножены и проданы фермерам.

Однако такие методы совершенно непригодны для лечения людей и столкнулись с негативной реакцией из-за их грубости при применении к растениям и животным.

Новая парадигма

Все изменилось, когда Дженнифер Дудна & Эммануэль Шарпантье обнаружили белок, который они назвали CRISPR-Cas9, в 2012 году. Оба получат Нобелевскую премию по химии в 2020 году за свою работу. Поскольку между открытием и получением Нобелевской премии прошло всего восемь лет, стало ясно, что это открытие сразу же стало переломным моментом в области биологии.

Система CRISPR позволяет нам целенаправленно «редактировать» гены, определяя конкретный участок генома, который необходимо заменить интересующей последовательностью. CRISPR можно использовать несколькими способами: прервать уже присутствующий ген, удалить определенную последовательность или отредактировать/вставить правильную генетическую последовательность.

В каждом случае редактирование генов будет осуществляться только в одном конкретном участке всего генома совершенно предсказуемым образом. Это важно, поскольку ненаправленная вставка генов связана с серьезными проблемами, в частности с риском развития рака.

Источник: CRISPR Therapeutics

Возможно, что еще более важно, процесс модификации генов в основном безвреден для клеток-мишеней, что снижает токсичность лечения на порядок по сравнению с ранее использовавшимися методами.

Еще больше CRISPR

Благодаря своему огромному потенциалу CRISPR сразу же стал центром масштабных исследований и разработок во всей биотехнологической отрасли. Были обнаружены новые системы CRISPR, такие как Cas12, CAs12a, а также Cas13, Cas5, Cas8, Csx10 и т. д.

На данный момент большая часть исследовательских усилий в области медицины человека сосредоточена на CAs9 и CAs12.

Если вы технически подкованы и хотите узнать больше о разнице между этими двумя основными системами CRISPR, рекомендуем прочитать это научное издание и этой статье, так же как наша статья о CRISPR-CAs12a.

ИИ-КРИСПР

Распространенной проблемой современной биологии является переизбыток данных. Целые геномы с миллиардами аминокислотных оснований, трехмерные структуры белков, в которых конфигурация нескольких атомов может изменить функциональность, а также целые карты микробиома с тысячами видов бактерий — нет недостатка в данных для анализа и перекрестного допроса.

К счастью, появление искусственного интеллекта теперь помогает исследователям справиться с этим потоком данных, и CRISPR не является исключением. Даже лучше, становятся доступными ресурсы с открытым исходным кодом, такие как OpenCRISPR-1. Такие системы искусственного интеллекта могут помочь создать миллионы разнообразных CRISPR-подобных белков, которые не существуют в природе, а также «однонаправленные РНК-последовательности для Cas9-подобных эффекторных белков».

При тестировании реальной эффективности этих новых CRISPR-подобных белков и последовательностей РНК созданные редакторы генов демонстрируют сопоставимую или улучшенную активность и специфичность по сравнению со SpCas9.

CRISPR как чудодейственное средство

Генетические заболевания

Первое и наиболее очевидное применение CRISPR — лечение генетических заболеваний. Генетические заболевания часто бывают смертельными или калечатыми: каждый десятый американец страдает одним из 10 редких заболеваний, а половина заболевших пациентов — дети.

Редкие заболевания, которые имеют генетические причины для 72% из них, были одними из самых трудных для лечения заболеваний, во многом потому, что полностью отсутствующую биологическую функцию нельзя стимулировать или активировать с помощью лекарств. Они обычно связаны с одним геном, имеющим дефектную генетическую последовательность, или иногда с отсутствующим геном, геном в избыточной копии и т. д. Кроме того, дефицит находится на внутриклеточном уровне, что затрудняет достижение нужного места любым лечением. .

Для каждого из этих заболеваний мы можем представить способ создания специальной системы на основе CRISPR, которая будет целенаправленно воздействовать на дефектный сегмент генома и восстанавливать его.

Первый успех

Было достигнуто самое первое проверенное применение CRISPR. в 2023 году, когда FDA одобрило лечение серповидноклеточной анемии (SCD).. За этим достижением стояла компания CRISPR Therapeutics, основанная соавторницей CRISPR Эммануэль Шарпантье.

(Подробнее можно прочитать все компании, работающие на SCD, в нашей специальной статье).

Лечение, которое помогло при CSD, с тех пор было также одобрен для лечения другого генетического заболевания крови, бета-талассемии..

Больше лекарств

Скоро появится еще одно медицинское применение потенциала CRISPR — лечение некоторых форм слепоты., на этот раз при поддержке Эдитас Медицина, компании, основанной другим первооткрывателем CRISPR, Дженнифер Дудна.

«Один из участников нашего испытания поделился несколькими примерами, в том числе возможностью найти свой телефон после того, как потерял его, и узнать, что его кофемашина работает, увидев ее маленькие лампочки.

Хотя эти типы задач могут показаться тривиальными для людей с нормальным зрением, такие улучшения могут оказать огромное влияние на качество жизни людей со слабым зрением». – Марк Пеннеси, доктор медицинских наук. - Ведущий научный сотрудник Университета здоровья и науки Орегона

Уникальность этого метода лечения слепоты заключается в том, что это терапия «in vivo», изменяющая гены клеток организма.

Это шаг вперед по сравнению с терапией, одобренной SCD, которая использует CRISPR для модификации клеток «ex-vivo» в лаборатории после их извлечения из организма для последующего повторного введения пациенту.

Излечение врожденной слепоты может быть только началом таких методов лечения, учитывая и другие многообещающие результаты ранних клинических испытаний:

• В январе 2024 года впервые в мире был зарегистрирован успешный метод лечения 11-летнего мальчика, родившегося с врожденной глухотой. Клиническое исследование провела компания Eli Lilly(LLY) и принадлежащая ему небольшая биотехнологическая фирма, Акуос. Использование CRISPR для лечения глухоты было рассмотрено в нашей статье «Слух восстановлен у глухих детей в ходе клинических испытаний генной терапии».
• Другие подобные исследования продолжаются, из них 2 в Китае при поддержке Отовия Терапевтикс& Шанхай Рефрешген Терапевтикси один за другим Regeneron(REGN) + Децибел Терапия

Использование CRISPR для лечения негенетических заболеваний

CRISPR можно использовать для лечения не только генетических заболеваний, благодаря его способности удалять или добавлять гены по своему желанию.

Например, Эксцизионное БиоТерапия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) компании EBT-101 получила первые положительные результаты испытаний (профиль безопасности) и планирует начать терапевтическую оценку с намерением «вырезать интегрированный ретровирус из генома клеток человека».

Or Верве Терапия и два действующих генных метода лечения in vivo, VERVE-101 и VERVE-102, оба нацелены на сердечно-сосудистые заболевания. Технология компании основана на редактировании баз, потенциально более безопасном и/или более мощном варианте, чем классическое редактирование генов CRISPR.

Диабет

Еще одно заболевание, которое CRISPR может способствовать излечению диабета 1 типа.

Ведущим кандидатом на реализацию этой идеи является CRISPR Therapeutics, созданная в сотрудничестве с ViaCyte (приобретен Vertex в июле 2022 г.)

Идея состоит в том, чтобы отредактировать гены стволовых клеток, включить их в медицинское устройство, которое защитит их от иммунной системы, и имплантировать устройство пациенту, воссоздав утраченные функции поджелудочной железы.

Источник: CRISPR Therapeutics

Фаза 1 клинических испытаний этого препарата стартовал в феврале 2022 года. Отношения между CRISPR Therapeutics и Vertex являются сложными: обе компании уже являются партнерами первой в истории одобренной терапии редактирования генов для лечения серповидноклеточной анемии.

В январе 2024 года «Вертекс»решила отказаться от терапии стволовыми клетками с модифицированным геном диабета, которую она получила благодаря приобретению ViaCyte, предоставив CRISPR возможность самостоятельно продвигать программу клинической фазы.».

Неясно, чем было мотивировано это решение, и оно охладило энтузиазм инвесторов по отношению к компании. Тем не менее, стратегия по воссозданию производства инсулина И защите его от иммунной системы, вероятно, в целом является правильным направлением.

Вы можете узнать больше в систематическом обзоре под названием «Генная терапия: может ли она вылечить диабет 1 типа?» о других исследованиях, направленных на использование редактирования генов для лечения диабета 1 типа.

CRISPR для рака

Редактирование базы — это тема, которую мы обсуждали ранее в разделе «Редактирование генов: CRISPR-терапия против лучевой терапии» и представляет собой разновидность технологий на основе CRISPR.

Beam Therapeutics планирует использовать базовое редактирование для редактирования CAR-T-клеток для лечения рака крови, такого как Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL) и Т-клеточная лимфобластная лимфома (T-LL).

Идея Лучевая терапия и другие методы лечения рака на основе CRISPR заключается в модификации иммунных клеток (Т-клеток), чтобы они могли идентифицировать раковые клетки и нацеливаться на них.

Источник: Рак.gov

Вместе с Терапия рака на основе мРНКCRISPR может доказать, что редактирование генов может выйти за рамки конкретных приложений и стать многогранным инструментом для лечения большинства заболеваний.

CRISPR за пределами терапии

Точность CRISPR можно использовать не только для лечения болезней человека. Одним из прямых применений редактирования генов на основе CRISPR является создание новых сортов растений и животных для сельского хозяйства и промышленного производства.

Как мы обсуждали в «CRISPR за пределами здоровья человека: новый рубеж инвестирования в редактирование генов«Это может привести к созданию новых сортов сельскохозяйственных культур.

Это также может создать совершенно новые возможности для сельского хозяйства, такие как:

• Превращение растений или животных в «биофабрики» для:
  • Человеческая медицина: антитела, методы лечения и т. д.
  • Органы готовы к трансплантации у человека.
• Биотопливо, в том числе из микроводорослей.
• Создавайте более вкусные и полезные заменители мяса из грибов.
• Специи, ароматизаторы, красители.
• Неаллергенные сорта.

(Для более глубокого изучения возможностей и проблем редактирования генов CRISPR в сельском хозяйстве, вы можете просмотреть эту страницу Института инновационной геномики..)

Точное совпадение CRISPR с конкретными генетическими последовательностями позволило это увидеть. заменяет широко используемые сейчас ПЦР-тесты новыми методами, позволяющими проводить такое тестирование вне лабораторных условий, и с использованием реагентов при комнатной температуре..

CRISPR может даже использоваться для «воскрешения» мертвых видов. Колоссальные лаборатории и биологические науки работает над воссозданием мамонта из замороженной ДНК с использованием CRISPR.

Инвестирование в CRISPR

CRISPR теперь входит в арсенал многих биотехнологических компаний, а также ведущих фармацевтических гигантов. Тем не менее, самые продвинутые программы и компании были, что неудивительно, инициированы двумя соавторами CRISPR-Cas9.

Таким образом, инвесторы, заинтересованные в CRISPR, возможно, захотят сосредоточиться на компаниях, созданных мозгами, которые вообще поняли, как работает CRISPR.

Вы можете инвестировать в компании, связанные с CRISPR, через многих брокеров, и на этом сайте вы можете найти наши рекомендации для лучших брокеров в мире. США, Канада, Австралия, Великобритании, как и многие другие страны.

Если вы не заинтересованы в выборе конкретных компаний, использующих CRISPR, вы также можете изучить биотехнологические ETF, такие как ETF Ark Genomic Revolution (АРКГ) или ETF Global X Genomics & Biotechnology (ГНОМ), что обеспечит более диверсифицированную экспозицию.

Компания Эммануэль Шарпантье – CRISPR Therapeutics

После того, как она обнаружила CRISPR-Cas9, г-жа Шарпантье основала CRISPR Therapeutics. С момента своего создания компания уделяла пристальное внимание серповидно-клеточной анемии (СКБ) и бета-талассемии, поскольку оба заболевания можно лечить одним и тем же подходом. Они также являются тяжелыми заболеваниями для многих пациентов, что чрезвычайно дорого обходится всей системе здравоохранения.

Таким образом, это сделало SCD ​​и бета-талассемию идеальными кандидатами на первое одобрение FDA. Текущая стоимость лечения этих пациентов (средняя стоимость лечения в течение всей жизни составляет около 1.7 миллиона долларов) также помогла оправдать высокую цену в 2.2 миллиона долларов на одного пациента.

Будучи первой компанией с одобренной терапией CRISPR, CRISPR Therapeutics имеет все шансы первой получить положительный денежный поток от этой технологии и расширить ее применение. И этот звездный послужной список, вероятно, сделает компанию предпочтительным партнером для любой другой фармацевтической компании, стремящейся наверстать упущенное в области CRISPR-терапии.

Генеральный директор Самарт Кулкарни заявил в 2024 году:

«Мы продолжим развивать наши программы и расширять наш портфель с целью предоставления пациентам методов редактирования генов, меняющих парадигму. У нас хорошие возможности для проведения клинических исследований в различных терапевтических областях, включая онкологию, аутоиммунные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и диабет».

Генеральный директор CRISPR Therapeutics Самарт Кулкарни

CRISPR Therapeutics действительно агрессивно расширяет свои горизонты, предлагая 5 программ в области онкологии/иммунологии, 7 программ in vivo терапии (в основном сердечно-сосудистых), 3 редких заболеваний и 1 программу лечения диабета (подробнее выше).

Среди этих богатых трубопровод исследований и разработок, программа диабета, безусловно, имеет самый большой адресный рынок. Таким образом, инвесторы компании захотят внимательно следить за соответствующими клиническими испытаниями (CVTX211) и хорошо разбираться в технологии.

 Дженнифер Дудна Компании

Другой соавтор CRISPR-Cas9, г-жа Дудна, была среди соучредителей многих компаний, и ее подход сильно отличался от подхода г-жи Шарпантье:

• Эдитас Медицина
• Мамонт Бионауки
• Писец Терапия
• Карибу бионауки

Дженнифер Дудна также создала Инновационный институт геномики (ИГИ) в 2014 году, объединив исследователей из нескольких калифорнийских университетов.

Она также активна в Институт науки о данных и биотехнологии Гладстона и на нее Лаборатория Дудны в Беркли, управляя Центр геномного редактирования и регистрации (CGER).

Наконец, Дудна также занимает консультативные должности в инвестиционной фирме Sixth Street и в InvisiShield, разрабатывая интраназальные профилактические респираторные вирусы.

Если вы хотите узнать больше, вы можете прочитать более длинная биография г-жи Дудны на Britannica or ее биография написана биографом Стива Джобса.

Эдитас Медицина, Инк.

Editas начала работать с CRISPR-Cas9, но сейчас сосредоточена на разработанной ими собственной версии Cas12: Cas12a.

Подробнее об уникальных свойствах Cas12a вы можете прочитать в нашей специальной статье «Что такое CRISPR-Cas12a2? & Почему это имеет значение?».

Короче говоря, Cas12as обладает такими уникальными функциями, как:

• Трудно решаемые проблемы с Cas9 могут быть решены с помощью Cas12a
• Это приводит к более высоким шансам на редактирование генов, чем в случае с Cas9.
• С помощью CAs12a можно модифицировать сразу несколько генов.

Источник: Эдитас

Editas специализируется на серповидно-клеточной анемии (SCD) и бета-талассемии. 2 заболевания, при которых компания проиграла гонку за первое одобрение лечения конкурентам CRISPR Therapeutics и BlueBirdBio.

В целом программа SCD (недавно переименован в Reni-cell) несколько раз откладывался, что вызвало беспокойство среди инвесторов, даже несмотря на то, что обновления ожидаются в середине 2024 года и в конце года.

Тем не менее, Editas владеет значительными патентами на CRISPR-Cas12, который использовался исследователями из Университета Нового Южного Уэльса, Австралия, для разработки стрип-теста на COVID-19.

Эдитас также подписал с Vertex сделку на 50 миллионов долларов, согласно которой компания будет использовать IP Cas9 IP Editas., Демонстрируя постоянный интерес Vertex к этой технологии даже после недавнего очевидного разрыва с CRISPR Therapeutics в отношении терапии диабета.

Editas фокусируется на других версиях CRISPR, помимо «классического» CRISPR-Cas9, и ее исследовательская интеллектуальная собственность может пригодиться для установления партнерских отношений и получения доходов без продукта, одобренного FDA, в дополнение к бегству денежных средств в 2026 году.

Карибу бионауки

Компания была основана для коммерциализации и лицензирования патентов CRISPR, принадлежащих Беркли. Список таких лицензий весьма внушителен, включая такие крупные компании, как Novartis и Corteva:

Он также является партнером с AbbVie для терапии раковых клеток (CAR-T) и собственных методов лечения рака (CAR-NK).

Подобно Editas, он работает on a Технология Cas12, chRDNA, используя как РНК, так и ДНК для управления системой таргетинга редактирования генов. Он будет использоваться для «мультиплексных вставок генов» с высокой степенью специфичности и более низким уровнем нецелевого редактирования, чем CRISPR-Cas первого поколения.

«В ранних исследованиях по использованию технологии CRISPR для редактирования генома было обнаружено, что гиды всех РНК, которые используются бактериями в природе, несут существенный риск нецелевых эффектов, которые могут быть опасными в терапевтический контекст млекопитающих. Caribou, с другой стороны, стремится преодолеть этот риск с помощью гибридных направляющих РНК-ДНК, которые в ходе доклинических исследований позволили добиться целевых изменений, не вызывая заметных нецелевых изменений».

доктор Стив Каннер – главный научный сотрудник Caribou Biosciences

Источник: Карибу

Только две программы исследований и разработок Caribou уже проходят клинические испытания, обе в фазе 2. В целом это ставит Caribou в категорию биотехнологических компаний на ранней стадии, даже несмотря на то, что эффективность редактирования генов chRDNA впечатляет.

Дженнифер Дудна Частные компании

Мамонт Бионауки

Мамонт не котируется в публичном списке и привлек $195 млн в 2021 году, в результате чего его оценка превысила 1 миллиард долларов.

В 2018 году он вышел из скрытого режима, стремясь использовать технологию CRISPR. создать простые в использовании наборы и приложение для смартфонов, которые смогут выявлять заболевания в больницах или даже дома., с результатами через 20 минут.

Компания также хочет открыть новые системы CRISPR, например Cas13, Cas14, CasZ, CasY и CasPhi.

Они направлены на создание целой платформы, способной выполнять базовое редактирование, эпигенетическое редактирование и RT-редактирование с правильными вариантами выбора для каждой конкретной цели и заболевания.

Источник: Мамонт

В некоторой степени кажется, что бизнес-модель Mammoth будет в большей степени основана на разработке патентов на системы CRISPR и лицензировании их для терапевтического или промышленного применения в будущем.

Писец Терапия

Scribe Therapeutics не котируется на публичной бирже и была основана в 2018 году. Она занимается разработкой новых систем SCRIPR, и компания привлек $100 млн в 2021 году.

Он основан на Cas-X, белке меньшего размера, чем Cas9, что повышает вероятность его работы внутри живых клеток. Компания относительно сдержанна в отношении своего прогресса, рекламируя лишь общий список терапевтических областей и технических достижений.

Источник: Писец Терапия

Тем не менее, на глазах у общественности он добивается больших успехов, если судить по недавнему натиску партнерских отношений.

Компания согласилась совместно с Biogen для исследования CasX при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) на общую сумму $400 млн.

Компания также подписала лицензионное соглашение на сумму 1 миллиард долларов с Sanofi на разработку новых методов лечения рака и клеток-естественных киллеров (NK). расширил это сотрудничество с Санофи в 2024 году..