Monoklonale antilichamen: de originele precisietherapie

De oude therapeutische methode

Tot voor kort was het grootste deel van de farmaceutische industrie gericht op het vinden van nieuwe chemische moleculen die als medicijnen konden worden gebruikt. Het idee is om chemische verbindingen te vinden die het lichaam en de cellen beïnvloeden.

In eerste instantie werkte dit heel goed, met de ontdekking van medische (en commerciële) wonderen zoals antibiotica en andere krachtige en winstgevende producten. Dit komt omdat de farmaceutische industrie zou kunnen vertrouwen op de traditionele geneeskunde en de natuur om de actieve moleculen te leveren.

Geleidelijk aan moesten ze geheel nieuwe moleculen vinden. Dit betekende veel vallen en opstaan. Als vuistregel kan het identificeren van slechts één medische behandeling maar liefst 10,000 kandidaat-moleculen vereisen. Een dergelijke werkwijze is uiteraard zeer tijdrovend en duur.

In een notendop kan deze aanpak worden omschreven als ‘een oplossing die op zoek is naar een probleem’. Je begint met de chemie en bepaalt of het iets in het lichaam kan doen. En idealiter vermoord je de patiënt niet...

Bron: Waarom mislukt 90% van de klinische geneesmiddelenontwikkeling en hoe kan dit worden verbeterd?

Meestal zouden deze medicijnen alleen de symptomen behandelen. Je kunt pijnstillers toedienen om het pijnsignaal weg te nemen, maar het lost de oorzaak van de pijn niet op. We wisten hoe een kankercel eruit zag en wat hem zou kunnen doden, maar niet waarom hij kanker werd.

Dit dwong artsen om in het donker te schieten, in de hoop het te vinden iets dat werkt.

Een ander probleem met deze methode is dat actieve moleculen de neiging hebben om meer dan één biochemisch effect te hebben. Dus hoewel het misschien het beoogde effect heeft op bijvoorbeeld de longen, kan het ook het hart, de lever of de hersenen beïnvloeden.

Dit is de reden waarom de meeste medicijnen een lange lijst met ‘bijwerkingen’ hebben. Dit komt omdat het vrij zeldzaam is dat een actief medicijn aanwezig is Slechts het gewenste effect.

Precisietherapieën: de nieuwe aanpak

In plaats van een ongerichte chemische benadering maakt de moderne geneeskunde steeds meer gebruik van het paradigma van precisietherapie. Dit is afhankelijk van een dieper begrip van de biologie, waarbij we een biologisch mechanisme kunnen ontdekken en er vervolgens aan kunnen werken dit voor medische doeleinden te benutten.

Hoewel niet nieuw, is dit concept door de genomica-revolutie krachtiger geworden, waardoor het mogelijk is om op aanvraag specifieke eiwitten te ontwikkelen en nieuwe potentiële doelwitten te vinden.

Momenteel precisietherapieën vormen volgens een schatting van Ark Invest een markt van $500 miljard. Het is geen idee of potentieel medicijn meer, maar de drijvende kracht achter het grootste deel van de groei van de farmaceutische sector in het afgelopen decennium.

Het grootste deel van de huidige markt voor precisietherapieën wordt aangedreven door monoklonale antilichamen. In 2021 keurde de FDA de 100 goed^th monoklonale therapie en monoklonale antilichamen vormen 9 van de 20 beste therapeutische producten wereldwijd, gerangschikt op basis van omzet.

Een biologisch geleide raket

De meeste medicijnen en biologische moleculen zijn relatief niet-specifiek. Dit betekent dat ze zullen interageren met een verscheidenheid aan biologische doelwitten.

Integendeel, antilichamen zijn van nature ontworpen om extreem specifiek te zijn en alleen op een bepaald antigeen te reageren. Dit maakt ze tot een zeer nuttig onderdeel van ons immuunsysteem bij het aanvallen van specifieke ziekteverwekkers. Antilichamen zijn ook in staat ons immuunsysteem te activeren en functioneren enigszins als een richtsysteem.

In het lichaam zal één antigeen reageren op meerdere antilichamen, waardoor een polyklonaal antilichaammengsel ontstaat. Om een ​​werkelijk gerichte aanpak te bereiken zijn monoklonale antilichamen nodig die worden geproduceerd door de selectie van slechts één lymfocyt B.

Monoklonale antilichamen zijn meestal gebruikt voor kankertherapieën, maar de lijst met ziekten die ermee kunnen worden aangepakt is veel groter:

• Afstoting van orgaantransplantaten.
• Ontstekings- en auto-immuunziekten, waaronder allergieën.
• Infecties, oa Covid-19.
• osteoporose.
• Oogaandoeningen.
• Migraine.
• Hoge cholesterol.
• Zenuwstelselaandoeningen.

Monoklonale antilichamen worden ook vaak gebruikt bij diagnostische en biologische tests.

Als u geïnteresseerd bent, kunt u er meer over lezen “Technologische vooruitgang in monoklonale antilichamen” in deze wetenschappelijke publicatie.

Monoklonale antilichamenbedrijven

Monoklonale therapieën zijn een groeiend onderdeel geworden van de portefeuille van de grootste farmaceutische bedrijven: Novartis, Sanofi, GSK, Merck, Eli Lilly en AstraZeneca. Maar aangezien deze bedrijven ook op andere terreinen zeer actief zijn, voldoen ze nauwelijks aan de definitie van een ‘antilichamenbedrijf’. Deze lijst richt zich dus op bedrijven waarvoor monoklonale antilichamen een kernonderdeel van hun activiteiten vormen.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

Regeneron Pharmaceuticals, Inc. (REGN + 0.79%)

Het belangrijkste product van Regeneron is Duxipent, een monoklonaal antilichaam tegen auto-immuunziekten. Het verkoopt ook Libtayo, een monoklonaal antilichaam voor kanker therapie dat onlangs werd goedgekeurd voor een nieuwe medische indicatie. Beide medicijnen worden verkocht via een partnerschap met Sanofi. Het derde belangrijke goedgekeurde medicijn van Regeneron is Eylea, een oogbehandeling die geen antilichaam is.

Het heeft ook een zeer grote pijplijn van producten in 9 verschillende therapeutische gebieden. 8 producten bevinden zich in fase III klinische onderzoeken, 12 in fase II en 22 in fase I. Van de 42 lopende klinische onderzoeken zijn er 22 monoklonale antilichamen en 13 bispecifieke antilichamen.

In het tweede kwartaal van 2 was er sprake van een omzetgroei van 2023% op jaarbasis. Een groot deel van die groei kwam voor rekening van Libtayo, met een groei van 11% op jaarbasis.

Bron: Regeneron

Een andere bijdrager was Duxipent, met een groei van 34% op jaarbasis, dankzij meerdere goedkeuringen van nieuwe toepassingen.

Het succes van Regeneron op het gebied van monoklonale antilichamen heeft het bedrijf van een biotech-startup veranderd in een groot farmaceutisch bedrijf dat op weg is naar een marktkapitalisatie van $100 miljard. Deze sector is nog steeds het centrum van de R&D-pijplijn, en investeerders in het bedrijf zullen erop willen wedden dat successen uit het verleden wijzen op de unieke wetenschappelijke expertise van het bedrijf.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi is een grote Chinese Contract Manufacturing Organization (CMO) en een pionier op het gebied van het model van CRDMO, waarbij onderzoeksdiensten worden toegevoegd aan het klassieke CDMO-aanbod. Hierdoor vervaagt de grens tussen CDMO’s (Contract Development and Manufacturing Organizations) en full-stack farmaceutische bedrijven enigszins.

U kunt meer lezen over CMO’s in ons speciale artikel: “Top 5 aandelen van Contract Manufacturing Organization (CMO) (oktober 2023)"

Het CRDMO-model werd onlangs gevalideerd door het ondertekenen van een contract met GSK voor antilichamen ter waarde van maximaal $1.4 miljard aan royalty's als alle belangrijke mijlpalen worden bereikt.

Het grootste onderdeel van de pijplijn van Wuxi bestaat uit monoklonale antilichamen (mAb), met 284 van de 621. De tweede grootste categorie zijn bispecifieke antilichamen (BsAb).

Bron: Wuxi biologische geneesmiddelen

Het grootste deel van de omzet van het bedrijf komt uit Noord-Amerika (54%), de rest uit China en Europa, waarbij Europa de snelste relatieve groei heeft doorgemaakt.

Het aantal projecten is gestaag gegroeid, van 103 in 2016 naar 588 in 2022.

Het bedrijf behaalde in 2022 voor het eerst een positieve vrije kasstroom en behaalde een record van RMB 3.4 miljard ($438 miljoen).

Bron: Wuxi biologische geneesmiddelen

Wuxi richt zich op het snelgroeiende segment van biologische geneesmiddelen, met name monoklonale antilichamen. Potentiële investeerders zullen de voordelen en beperkingen van het CRDMO-bedrijfsmodel volledig willen begrijpen. Ze zullen ook kijken naar de toekomstige uitbreiding naar meer Europese projecten en misschien naar andere Aziatische landen.

Over het geheel genomen is Wuxi Biologics een manier om te wedden op monoklonale antilichamen als therapieklasse, maar met een investering die meer gericht is op de ontwikkeling en productie ervan in plaats van op de commercialisering van nieuwe geneesmiddelen, die in hoge mate afhankelijk kunnen zijn van de resultaten van klinische onderzoeken.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) is een Europees farmaceutisch bedrijf.

Bijna de helft van de omzet van UCB is afkomstig van CIMZIA, een monoklonaal antilichaam dat verschillende auto-immuunziekten behandelt. De andere grote sector voor het bedrijf is de neurologie (in het blauw hieronder), waarbij medicijnen tegen epilepsie (Keppra, BRIVIACT en VIMPAT) veruit het grootste deel van de omzet in dit segment voor hun rekening nemen.

Bron: UCB

Het bedrijf heeft onlangs nieuwe medicijnen gelanceerd:

• Fintepla (fenfluramine) voor het Dravet-syndroom / Lennox-Gastaut-syndroom, beide zeldzame vormen van epilepsie.
• Evenity, een monoklonaal antilichaam tegen osteoporose.
• Binzelx, een monoklonaal antilichaam voor psoriasis.
• Ristigo, een monoklonaal antilichaam voor myasthenia gravis, een neuromusculaire ziekte.

Evenity is nu toonaangevend in zijn sector en heeft twee jaar na de lancering een marktaandeel van boven de 30%. Bimzlex heeft eveneens een marktaandeel van 2%.

De pijplijn van het bedrijf is ook rijk aan meer monoklonale antilichamen, met 3 geneesmiddelen en 5 klinische onderzoeken met in totaal 11 geneesmiddelen in ontwikkeling. Vijf van deze klinische onderzoeken bevinden zich in fase III, en de toplineresultaten of indiening worden verwacht in 5.

Bron: UCB

UCB heeft een unieke expertise in zijn niches van epilepsie, evenals een bewezen staat van dienst in het ontwikkelen van succesvolle monoklonale therapieën, van auto-immuunziekten tot osteoporose.

Dankzij de succesvolle lanceringen van het bedrijf kon het bedrijf zich na een paar jaar omdraaien, toen het werd gezien als achteruitgaand met een vergrijzende portefeuille. Toch wordt het tegen dezelfde prijs verhandeld als in 2014, en als de nieuwe producten de inkomsten van het bedrijf blijven verhogen, kan het aandeel ondergewaardeerd zijn.

Op dezelfde manier zou dit het bedrijf kunnen helpen een nieuw tijdperk van duurzame groei in te gaan als de producten in fase III van klinische proeven worden goedgekeurd en commercieel succesvol zijn.

4. Abcam plc

Abcam plc (ABCM + 0%)

Het creëren of vinden van bruikbare nieuwe monoklonale antilichamen kan een uitdaging zijn, waarbij veel technische problemen dit proces mogelijk belemmeren. Dit is waar Abcam kan helpen, met meerdere speciale platforms voor het ontwikkelen van nieuwe antilichamen.

Het bedrijf is een grote dienstverlener voor de life science-industrie en levert de ontwikkeling van antilichamen, maar ook CRISPR-genbewerking, recombinante eiwitplatforms en technologieën voor het labelen van antilichamen.

Het bedrijf heeft het bereik van zijn portfolio van 29,000 antilichamen die in onderzoek worden gebruikt, uitgebreid, waarbij nu in meer dan 20% van het wereldwijde antilichaamonderzoeksmateriaal Abcam-producten worden vermeld. Minstens één Abcam-product wordt genoemd in meer dan 50% van alle levenswetenschappelijke onderzoekspapers.

Bron: Abcam

Het bedrijf beschikt over meer dan 450 antilichamen die zijn gevalideerd voor diagnostisch gebruik en meer dan 20 producten die door de FDA zijn goedgekeurd of die via partners in klinische onderzoeken worden uitgevoerd. Een belangrijk voordeel van Abcam-producten is het gebruik van konijnen in plaats van muizen voor de massaproductie van monoklonale antilichamen, waardoor een hogere affiniteit en een nauwkeurigere targeting worden geproduceerd (zie “voordelen van RabMabs").

In augustus 2023 was Abcam het onderwerp van een overnamebod van Danaher Corporation (DHR) voor $ 24/aandeel. Tot nu toe lijkt de deal door te gaan en ligt deze boven de aandelenkoers van Abcam op het moment dat dit artikel wordt geschreven. Danaher is een nog grotere leverancier voor de life science-industrie, waarvan de aandelenkoers sinds 20 vertwintigvoudigd is.

Danaher Corporation (DHR + 0.77%)

Abcam zal, alleen of als onderdeel van Danaher, waarschijnlijk een centrale leverancier blijven van monoklonale antilichamen voor de life science-industrie en verschillende medische therapieën die al zijn goedgekeurd of zich in klinische onderzoeken bevinden. In het geval van een overname kunnen aandeelhouders van Abcam de premie tussen de huidige prijs en de overnameprijs in hun zak steken en dat geld vervolgens recyclen in de aandelen van Danaher als ze dat willen.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (BIJZONDER + 0.18%)

Ultragenyx is gespecialiseerd in het ontwikkelen van medicijnen en therapieën voor zeldzame ziekten. Sinds de beursintroductie heeft het bedrijf een uitstekende staat van dienst op het gebied van de goedkeuring van zijn medicijnen, met meer goedkeuringen voor indicaties van zeldzame ziekten dan marktleiders en biotechgiganten als Genzyme (in 2011 gekocht door Sanofi voor 20 miljard dollar).

Bron: Ultragenyx

Hoewel de twee op de markt gebrachte geneesmiddelen (MEPSEVII en DOLJOVI) geen monoklonale antilichamen zijn, zijn er ook drie monoklonale antilichamen in de pijplijn goedgekeurd, elk voor een andere zeldzame ziekte, bovenop een andere monoklonale therapie in fase III. De pijplijn bevat ook 2 gentherapieën (3 in fase III) en 6 mRNA-therapieën, elk voor een andere zeldzame ziekte.

Bron: Ultragenyx

Hoewel het bedrijf niet winstgevend is vanwege R&D-uitgaven, is het van plan om in 2026 een positieve cashflow te hebben, waarbij de inkomsten tegen die tijd meer dan verdrievoudigd zullen zijn. Ondanks extreem positieve resultaten voor de R&D-inspanningen zijn de koersen van Ultragenyx-aandelen gedaald sinds hun hoogtepunt in 2021, wat de sombere stemming onder biotech-startups weerspiegelt.

6. MacroGenics, Inc.

MacroGenics, Inc. (MGNX + 1.99%)

Macrogenics is een biotechbedrijf dat zich toelegt op de ontwikkeling van antilichaamtherapieën voor kanker. Het heeft al één goedgekeurd product, Margenza, voor borstkanker.

Het bedrijf heeft drie verschillende technologieplatforms ontwikkeld en hoopt de efficiëntie te verhogen en de toxiciteit te verminderen in vergelijking met bestaande kankertherapieën met monoklonale antilichamen.

Bron: Macrogenen

De R&D-pijplijn bestaat grotendeels uit producten in fase 1 of 2 van klinische onderzoeken en 2 moleculen in de preklinische fase.

MacroGenics heeft verschillende partnerprogramma's met Gilead, Incyte en Synaffix, waarvoor het vooraf $210 miljoen heeft ontvangen, met tot $2.55 miljard aan potentiële mijlpalen en oplopende royalty's als het product op de markt wordt gebracht.

Het bedrijf heeft ook bijgedragen aan de creatie van TZIELD, een ‘vaccin’ dat wordt gebruikt om het ontstaan ​​van stadium 3 type 1-diabetes uit te stellen. Het bedrijf heeft al 210 miljoen dollar ontvangen van Sanofi, met een resterende potentiële betaling van 380 miljoen dollar voor regelgevende en commerciële mijlpalen, bovenop potentiële opwaartse royalty's.

Bron: Macrogenen

Zoals de meeste biotechbedrijven in een vroeg stadium moet MacroGenics zijn R&D-mijlpalen blijven behalen om het hoofd boven water te houden. Dit is dus een typische biotech-investering met een hoog risico en een hoge opbrengst, waarbij succes verre van zeker is, maar een grote sprong in de bedrijfswaardering zou betekenen.