Ouder worden is een onderdeel van het leven – dat betekent niet dat we niet kunnen vechten

Van kankerbehandeling tot een lang leven

Veroudering en een lang leven zijn zeer gedefinieerde biologische processen die verband houden met de accumulatie van verouderde (verouderende) cellen. En een gewijzigd kankertherapie zou kunnen helpen dit proces om te keren.

Corina Amor Vegas, assistent-professor aan de Cold Spring Harbor-laboratorium (CSHL), is erin geslaagd om een immuunwitte cel (lymfocyt T) modificeren zodat deze verouderde cellen aanvalt. Deze prestatie leverde haar een plekje op in de 2022 Forbes 30 Under 30 Europe-lijst.

Om dit te doen, gebruikten ze een technologie genaamd CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-cellen). CAR-T wordt vaak gebruikt bij kankertherapie, zodat de gemodificeerde T-cellen kankercellen kunnen aanvallen. Dit vermogen om zich specifiek te richten op een uniek celprofiel in het lichaam kan in dit geval worden hergebruikt om zich te concentreren op verouderende cellen in plaats van op kankercellen.

Deze verouderde cellen worden beschouwd als een belangrijke oorzaak van veroudering bij zoogdieren en veroorzaken systemische ontstekingen naarmate ze zich in de loop van de tijd ophopen.

Het omzetten van CAR-T-cellen in een anti-verouderingsbehandeling bij muizen resulteerde in:

• lager lichaamsgewicht
• verbeterde stofwisseling en glucosetolerantie
• verhoogde fysieke activiteit

Een ander indrukwekkend aspect van het gebruik van CAR-T is dat het een levenslange behandeling kan zijn. Het aanpakken van veroudering is geen nieuw concept, maar eerdere benaderingen waren vooral gericht op medicijnen, waarvoor regelmatig een pil of injectie nodig was. Dit kan te duur of onhandig blijken of het risico op bijwerkingen vergroten.

T-cellen hebben daarentegen een lang geheugen en kunnen van elkaar ‘leren’. CAR-T-therapieën kunnen dus jarenlang effect hebben. Een perfecte match voor chronische ziekten, wat veroudering steeds meer wordt beschouwd, in plaats van als een dodelijke afloop.

De vele wegen naar een lang leven

Hoewel het onderzoek van prof. Vegas naar CAR-T veelbelovend is, is dit niet het enige pad dat onderzoekers onderzoeken om de menselijke levensduur te verbeteren. Andere benaderingen richten zich op het verjongen van verouderende cellen in plaats van zich erop te richten.

We weten zeker dat het mogelijk is dat een ‘oude’ cel weer jong wordt vanuit een metabolisch en genetisch standpunt. Dit is feitelijk iets dat elke generatie gebeurt, waarbij de eerste cel van nieuwe embryo’s wordt “gereset” als het gaat om veroudering.

Er is een argument dat kan worden aangevoerd dat veroudering iets is dat is geëvolueerd, in plaats van alleen maar een bijproduct te zijn van de opgelopen schade theorie van evolueerbaarheid, in tegenstelling tot andere theorieën over de evolutie van veroudering).

In die context wordt veroudering gezien als een mechanisme dat door de evolutie is geselecteerd. En als dat het geval is, is het een mechanisme dat kan worden uitgeschakeld, en is het een idee dat de afgelopen tien jaar in een stroomversnelling is gekomen.

Bron: Nature.com

Epigenetische verjonging

Onderzoekers hebben al een tijdje manieren gevonden om volwassen cellen om te zetten in onvolwassen, embryo-achtige cellen, een technologie die geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS) wordt genoemd. Hoewel dit kan helpen bij sommige weefseltherapieën en het repareren van beschadigde organen, zijn dergelijke ongedifferentieerde cellen niet ideaal en kunnen ze zelfs kanker veroorzaken.

Voor een verouderingskuur zou het een betere optie zijn om de cellen opnieuw op te starten naar een jeugdigere staat, maar ze gedifferentieerd te houden.

Dit is het proces van epigenetische verjonging. Het brengt de wijzigingen die aan het genoom zijn aangebracht (epigenetisch) en die veroudering veroorzaken door het veranderen van het genexpressieprofiel, terug naar een ‘jonge staat’. Tot de genoommodificaties met de leeftijd behoren DNA-methylatie, histon-modificaties, chromatine-remodellering en RNA-modificatie.

Bron: Nature.com

Eén manier om epigenetische verjonging uit te voeren is via actieve kleine moleculen. Deze zijn meestal orgaan- of weefselspecifiek, dus een volledige lichaamsverjonging kan een cocktail van moleculen zijn.

Bron: Nature.com

Een andere optie is het gebruik van dezelfde algemene methode voor het maken van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPS). Maar in plaats van herprogrammering op de lange termijn (met de bijbehorende kankerrisico's) is het richten op een voorbijgaande herprogrammering, vaak via een op mRNA gebaseerde methode, niet geheel anders dan bij mRNA-vaccins. Maar in plaats van een virusantigeen wordt het mRNA gebruikt om gedurende een korte periode een verjongende/herprogrammerende factor te produceren.

Telomeer resetten

Telomeren zijn een specifieke genetische sequentie aan het einde van elk chromosoom. Het is al lang bekend dat telomeren bij veroudering steeds korter worden, en dit geldt vooral voor beschadigde of verouderende cellen. Vandaar het idee om telomeer terug te laten groeien om veroudering tegen te gaan.

Bron: Wikipedia

Dit idee werd versterkt toen het in 2015 werd ontdekt die telomeerverlenging in menselijke cellen zorgde ervoor dat ze zich ‘gedroegen’ als veel jongere cellen. Ook dit werd bereikt door gebruik te maken van gemodificeerd mRNA. In 2020 werd het gevonden dat kleine moleculen dit resultaat ook zouden kunnen bereiken.

Helaas is het moeilijker gebleken om telomeren in het lichaam van patiënten te modificeren dan bij celculturen. Gecombineerd met de noodzaak dat de regeneratie van telomeren van voorbijgaande aard is (om het risico op kanker te voorkomen), heeft dit ervoor gezorgd dat het resetten van telomeren enigszins achterloopt in vergelijking met epigenetische verjonging.

Levensstijl en metabolische veranderingen

Het is natuurlijk bekend dat een gezonde levensstijl je kan helpen langer te leven. Maar dit idee kan verder gaan.

Het is bijvoorbeeld bewezen dat caloriebeperkingen (het eten van minder energetisch voedsel) de levensduur van laboratoriummuizen dramatisch kan verlengen. Interessanter, Caloriebeperkingen (40% minder calorieën) bij apen, onze nauwe evolutieve neven, hebben ook een veel jonger profiel van bloedmethylatie laten zien.

Ongestoorde circadiane cycli (slaap en rust) en regelmatige lichaamsbeweging zijn dat ook Er is aangetoond dat het epigenetische veranderingen zoals DNA-methylatie beïnvloedt.

Dus hoewel het optimaliseren van onze genetica en het resetten van de leeftijd van bestaande weefsels waarschijnlijk de weg is naar echte levensverlenging, zouden levensstijl en voeding ook belangrijke overwegingen moeten zijn bij het bespreken van een lang leven.

Reverse-engineering van de natuur

Veroudering komt veel voor bij diersoorten, maar niet bij elke soort. Bijvoorbeeld, een kwal genaamd Turritopsis Dohrnii is, voor alle praktijken en doeleinden, onsterfelijk. Wanneer het geconfronteerd wordt met fysieke schade of verhongering, keert het terug naar een poliep, een larven-/embryostadium van de ontwikkeling van kwallen. Dit laat zien dat er geen theoretische grens is aan de mate waarin een dier zichzelf kan verjongen.

Natuurlijk zijn mensen veel complexere organismen dan kwallen. Maar gewervelde dieren kunnen ook heel lang leven. Groenlandse haaien kunnen minstens 250-500 jaar oud worden, zolang ze niet gewond raken en voldoende voedsel vinden. Sommige van deze haaien bestaan ​​dus misschien al sinds de eerste Europese zeelieden Amerika ontdekten.

De Groenlandse haaien vormen een interessante studie, omdat ze geen van de gemeenschappelijke kenmerken vertonen van de meeste langlevende dieren:

• Kleine of eenvoudige organismen zoals kwallen of mosselen.
• Lage activiteit zoals schildpadden.
• Herbivoren houden van olifanten.

Het is over het algemeen ook bekend dat haaien zeer weinig tot geen kankergevallen en neurodegeneratieve ziekten vertonen. Het begrijpen van hun genetica zou ons dus in staat kunnen stellen om bij mensen te repliceren wat bij haaien werkt.

Een gedurfde expeditie van onderzoekers uit Tsjechië in IJslands water, waarbij ze zich bezighielden met ijskoude temperaturen, haaien en zelfs aardbevingen en vulkanen, ging genetische gegevens verzamelen. Ze ontdekten dat Groenlands water unieke p53- en H2AX-eiwitten heeft, beide eiwitten die eerder in verband zijn gebracht met een veranderende levensduur.

Op de zeer lange termijn is het mogelijk dat we ontdekken hoe we ons lichaam permanent kunnen aanpassen om de levensduur en weerstand tegen kanker en ziekten van Groenlandse haaien te imiteren. Hoewel het dus een verder vooruitzicht is, zou het sciencefictionidee van het genetisch modificeren van het menselijk ras om terloops een eeuwenlange levensduur te bereiken wellicht eerder werkelijkheid kunnen worden dan verwacht.

Aandelen gericht op de menselijke levensduur

1. Longeveron

Longeveron werkt aan celtherapieën voor het herstellen van beschadigde weefsels, degeneratieve ziekten en de gevolgen van veroudering.

De belangrijkste technologie is Lomecel-B™. Dit zijn cellen die zijn verzameld uit het beenmerg van donoren, geselecteerd en vervolgens in massa geproduceerd. Het worden multipotente cellen genoemd medicinale signaalcellen (MSC's) met het vermogen om beschadigde en/of ontstoken weefsels te herstellen.

Bron: Langeveron

De bedrijfspijplijn is gericht op 3 verschillende toepassingen voor Lomecel-B:

• Hypoplastisch linkerhartsyndroom (HLHS), een aangeboren geboorteafwijking.
• Ziekte van Alzheimer.
• Veroudering kwetsbaarheid, een chronische pro-inflammatoire toestand op laag niveau, los van de normale verouderingseffecten.

De resultaten van vroege klinische onderzoeken lijken te wijzen op een toenemend overlevingspercentage voor HLHS, een dosisafhankelijke verbetering van de kwetsbaarheid bij veroudering en een verbeterde cognitie en kwaliteit van leven bij Alzheimerpatiënten.

Lomecel is een op stamcellen gebaseerde methode die veroudering wil tegengaan of beschadigde weefsels wil regenereren. Deze aanpak lijkt succesvol en laat zien dat veroudering op zijn minst gedeeltelijk gecorrigeerd kan worden door de vervanging van beschadigde cellen door “verse” stamcellen.

2. Celtherapieën

Lineage produceert meer dan 200 verschillende menselijke celtypen voor implantatie, te beginnen met pluripotente cellen en met behulp van een eigen begeleide differentiatiemethode.

Lineage heeft twee potentiële producten die vergevorderd zijn in fase 2 van klinische onderzoeken, en drie andere in een eerder stadium.

Bron: afstamming

Het vlaggenschipproduct is OpRegen, in samenwerking met Genentech, dat oogproblemen behandelt, waaronder leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD). Lineage ontving vooraf van Genentech $50 miljoen en komt in aanmerking voor $620 miljoen aan mijlpaalbetalingen en dubbelcijferige royalty's. Het eerste onderzoek bereikte een ongekende retinale regeneratie bij 5/12 patiënten.

Het tweede, meer geavanceerde programma is OPC1 (Oligodendrocyte Celtransplantaties) voor dwarslaesie. De behandeling zou kunnen helpen het ruggenmerg te beschermen en het aantal patiënten dat geen verbetering vertoont drastisch te verminderen. De eerste resultaten waren bemoedigend; veel patiënten kregen gevoelens terug die ze zonder de behandeling waarschijnlijk niet zouden hebben.

Bron: afstamming

“Ik kon niet drinken, kon mezelf niet voeden, kon niet sms'en of vrijwel alles doen, ik bestond eigenlijk alleen maar. Ik leefde niet mijn leven, ik bestond.” – Kris Boesen, OPC1-patiënt

Op de lange termijn zou het VAC-platform ook veelbelovend kunnen zijn. Het zou niet alleen kunnen helpen kanker te bestrijden, maar het zou ook kunnen worden ingezet om immuniteit tegen infectieziekten te creëren.

3. MeiraGTx-holdings

MeiraGTx is een gentherapiebedrijf dat zich richt op veroudering en dat het adeno-geassocieerde virus (AAV) gebruikt als vector voor het afleveren van genen. Door de focus op AAV kan het bedrijf zeer aanpasbare therapieën ontwikkelen voor verschillende pathologieën en celtypen.

"Kleine verschillen in capside-eiwitten kunnen de efficiëntie moduleren waarmee verschillende capsides genen aan verschillende cellen afleveren, waardoor verschillende AAV-capsides kunnen worden geselecteerd om zich het meest effectief op bepaalde celtypen te richten."

De technologie wordt ook geleverd met een aan/uit-riboschakelaar die het gen activeert dat op verzoek aan het lichaam van de patiënt wordt toegevoegd, waardoor een extreem hoog niveau van controle over de gentherapie ontstaat.

Het bedrijf is actief op 3 therapeutische gebieden: oogziekten, neurodegeneratieve ziekten (waaronder de ziekte van Parkison) en speekselklierziekten.

In december 2023 ging MeiraGTx van start een overeenkomst voor de aankoop van activa ter waarde van $ 415 miljoen met Janssen voor de behandeling van X-gebonden retinitis pigmentosa (XLRP). Het bedrijf heeft ook nog twee andere lopende oculaire klinische onderzoeken in samenwerking met Janssen.

Bron: MeiraGTX

Het extreme niveau van controle over de activering van de gentherapie van de MeiraGTx-technologie zou zeer relevant kunnen zijn voor toekomstige levensduurtherapie. We kunnen ons voorstellen dat CAR-T of epigenetische regeneratie-effecten op deze manier worden gemoduleerd, waardoor de risico's op ongewenste bijwerkingen worden verminderd, wat vaak de vooruitzichten van anti-verouderingstherapieën belemmert.

Dit is duidelijk iets in de doelstellingen van het bedrijf, aangezien het al werkt aan een ribo-CAR-systeem, waarbij immuuncellen op verzoek worden geactiveerd door de riboswitch-technologie, op een dosisafhankelijke manier, dat ook zou kunnen worden ingezet voor CAR-T-therapieën in kankerbehandeling.