CRISPR Therapeutics לעומת רפואת אדיטאס

הייפ עריכת גנים

עריכת גנים הוכתרה במשך זמן מה כגבול החדש ברפואה. שיא ההתלהבות מהמשקיעים בנושא זה היה בתחילת 2020, כאשר המניות הקשורות התקררו מאז. לא משנה מה הרגשות בשוק, עריכת גנים היא עדיין עניין גדול עבור חברות רפואיות ותרופות, כמו גם עבור חולים ורופאים.

עריכת גנים היא השלב הבא אחרי טיפולים גנים. טיפולי גנים מוסיפים גן בריא לגנום אך משאירים את הגן הפגום במקומו. עריכה, לעומת זאת, למעשה מתקנת את הגן הפגום.

שתיים מהחברות המובילות בתחום הן CRISPR Therapeutics ו-Editas Medicine.

איזה מהם, אם בכלל, כדאי לבחור כהשקעה?

פריימר מהיר על עריכת גנים של CRISPR

מחלות רבות נובעות מגנים פגומים, המובילים לאיברים לא מתפקדים או לתהליכים ביוכימיים. הם לעתים קרובות מאוד קשה לרפא מחלות. ניתן לפתור מחלות זיהומיות על ידי הרג פתוגנים. בעיות אחרות ניתן לפתור באמצעות ניתוח או תרופות. אבל כאשר נקודת הכשל נמצאת בכל תא ומחייבת שינוי הגוף ברמת ה-DNA, זה הרבה יותר קשה.

במשך זמן רב האמינו שהפתרון היחיד הוא עריכת גנים בשלב העובר המוקדם כדי לפתור את הבעיה כאשר יש רק תא אחד או לכל היותר כמה מאות תאי גזע. גם אז, החדרת גן חדש ופונקציונלי לתאים פגומים הייתה מסובכת ונוטה לכישלון, שכן כניסה אקראית של הגן החדש עלולה לפגוע בחלקים אחרים של הגנום.

זה היה עד שהתגלתה מערכת CRISPR-Cas9. ניתן להשתמש בו כדי למקד למקום מסוים בגנום. ואז לעשות כמעט כל מה שביולוגים מולקולריים רוצים, החל מהפקת גן, מחיקתו לחלוטין, או גם עריכתו. זה גם יכול להכניס, בצורה מבוקרת, רצפים גנטיים חדשים לגמרי.

זה שינה הכל. שיטות קודמות היו גסות מכדי להיות יעילות או בטוחות עבור רוב החולים. CRISPR מביא את הביולוגיה המולקולרית לשלב הבא, ומאפשר לעריכת גנים מדויקת ו-in vivo להפוך ניתנת לחזרה וניתנת לחיזוי.

מעבר ל-CRISPR-Cas9, חוקרים גילו גם את CRISPR-Cas12. יש לו מאפיינים מעט שונים שעשויים להתגלות טובים יותר במקרים מסוימים, כמו עריכת גנים מרובים בבת אחת. או לסוגי תאים שאינם סובלים היטב את Cas-9.

בעוד ש-CRISPR Therapeutics מעדיפה Cas9, Editas Medicine מעדיפה גרסה של Cas12. אם אתה בעל אופי טכני ורוצה ללמוד עוד על ההבדל בין 2 מערכות CRISPR, אני ממליץ לקרוא הפרסום המדעי הזה ו את המאמר הזה.

---

הטכנולוגיה של CRISPR Therapeutics

החברה נוסדה בשנת 2013 תחת השם Inception Genomics ויצאה להנפקה בשנת 2016.

אחד ממייסדי CRISPR Therapeutics הוא עמנואל שרפנטייה, מגלה CRISPR-Cas9 ופרס נובל לכימיה לשנת 2020 על התגלית הזו. אז אפשר להניח שלחברה יש צוות קראק לגבי הצד המדעי של עריכת גנים מבוססת CRISPR.

הטכנולוגיה שלה מבוססת על CRISPR-Cas9, המאפשרת מהדורה של קטעי גנום ממוקדים במדויק.

של Editas Medicine טכנולוגיה

Editas Medicine נוסדה ב-2013 והפכה לציבורית ב-2016. בתחילה היא החלה לעבוד עם Cas9 אך כעת היא מתמקדת בגרסה קניינית של Cas12 שהם הנדסו: AsCas12a.

כיסינו בפירוט היכולות הייחודיות של Cas-12a במאמר ייעודי. כדי לחדש אותו בקרוב:

• Hאפשר לפתור בעיות עם Cas9 עם Cas12a
• Iהתוצאה היא סיכוי גבוה יותר לעריכת גנים מאשר עם Cas9.
• Mניתן לשנות יותר מגן אחד בבת אחת עם CAs12a

---

צינור CRISPR Therapeutics

מחלות דם

CRISPR Therapeutics השיגה את ההתקדמות הגדולה ביותר ב-2 מחלות, בטא-תלסמיה ומחלות חרמשיות (SCD).

זה משתמש בטכניקת "ex-vivo": תאי גזע מהמטופלים נאספים, משתנים/מתקנים עם CRISPR-Cas9, ומוכנסים מחדש לגוף.

שניהם נמצאים תחת ניסויים קליניים בשיתוף עם קדקוד. ביוני 2022, תוצאות מניסוי קליני גילו כי 42/44 חולים עם תלסמיה היו נקיים מהצורך בעירוי דם, כאשר 2 האחרים דורשים הרבה פחות עירוי דם.

לא נמצאה אירוע לוואי חמור בחולי SCD. לשני חולי תלסמיה היו תופעות לוואי חמורות, אשר נרפאו מאז.

ככלל, נראה כי הטיפולים בדם באמצעות CRISPR-Cas9 מוצלחים, ופרופיל הבטיחות מקובל בהתחשב עד כמה המחלות המטופלות מסכנות חיים וקשה לחיות איתן. אתה יכול ללמוד עוד על החוויה של החולה הנרפא בפודקאסט זה מראיין את אחד המשתתפים במשפט.

אונקולוגיה

יישום נוסף של הטכנולוגיה של CRISPR Therapeutics הוא טיפול בסרטן. הרעיון הוא להשתמש בתאי מערכת חיסון שונה כדי לתקוף תאים סרטניים. עד כה, תאים מהמטופל היו צריכים לעבור שינוי גנטי, מה שלקח מספר שבועות, שלעתים קרובות יכול להיות מאוחר מדי לבריאותו המשפילה במהירות של המטופל.

במקום זאת, החברה מפתחת תא שונה שניתן לייצר מראש ולהתאים לכל החולים. השיטה למקד את התא הסרטני אינה חדשה, אך האפשרות להתחיל טיפול מיידי כן. האפשרות לייצר אצווה של מוצרים עבור מאות מטופלים בבת אחת היא גם יקרה, שכן היא יכולה להפחית את המורכבות והעלויות של טיפול זה.

לחברה יש כיום 8 מועמדים בצנרת, מתוכם 2 כבר בניסויים קליניים.

סוכרת

CRISPR Therapeutics גם משתפת פעולה עם חברת ViaCyte כדי לשפר את המוצר שלה. ViaCyte שואפת לרפא סוכרת מסוג 1. זו מחלה משפיע על 8 מיליון אנשים ודורש טיפול לכל החיים באינסולין.

הבעיה עם העיצוב הנוכחי של ViaCyte היא שהוא דורש טיפולי דיכוי חיסון לכל החיים, שמגיעים עם מערך סיכונים ובעיות משלהם. זה בתורו הפחית באופן דרסטי את גודל השוק של ViaCyte.

בעזרת CRISPR, ViaCyte שואפת להפוך את הפתרון שלה לתרופה לכל החיים עבור כל הסוכרת מסוג 1s.

באופן מבטיח, אותו רעיון יכול לשמש למחלות רבות אחרות שבהן צריך להחליף סוג מסוים של תא. זה יכול לכלול סוכרת מסוג 2, משפיע על יותר מ-6% מאוכלוסיית העולם, כמו גם דלקת כבד, שחמת, או מחלות ניווניות אחרות.

טכניקות אינ-וויו

כל אחד משלושת היישומים הללו משתמש בגישת ex-vivo של שינוי תאים במעבדה והזרקה מחדש שלהם למטופלים. זה לא אפשרי עבור מחלות מסוימות, למשל, מחלות שרירים או ריאות. אז CRISPR Therapeutics מנסה גם לשנות את התאים של המטופלים ישירות בגוף, עם מה שנקרא "in-vivo" טכניקות. זה משתמש בווירוסים בתור וקטורים של טכניקות mRNA שלא דומות לחיסוני mRNA.

זה מכוון למגוון רחב של מחלות כולל ניוון שרירים וסיסטיק פיברוזיס (שתיהן בשיתוף עם Regeneron), המופיליה (בשיתוף עם באייר), ומחלות לב.

בטווח הארוך, CRISPR Therapeutics מצפה שטכנולוגיית in-vivo תהפוך למוצר הדגל שלהם ולמרכז האסטרטגיה המסחרית שלהם, "מסוגל לפתור 90% מהמחלות המונוגניות הקשות הנפוצות ביותר" (ראה עמוד 35)

ניסויים קליניים

בסך הכל, טיפול CRISPR עשה התקדמות רבה.

כעת היא מבקשת מסחור של מוצרי הטיפול בדם שלה, שיכולים להדאיג עד 30,000 חולים בארה"ב ובאיחוד האירופי. אישור הוא אף פעם לא דבר בטוח, אבל נתונים שפורסמו בקיץ האחרון של 2022 מצביעים על יעילות משנה חיים ופרופיל בטיחות מקובל. סביר להניח שהמוצר יאושר למקרים חמורים לפחות. זה אמור להוות זרז חזק למניה מכיוון שזה יהיה אישור המוצר הראשון עבור CRISPR Therapeutic.

שיפור נוסף עשוי להגדיל את השוק הזה ל-166,000 מטופלים, או אפילו 450,000 אם השיטה in-vivo תוכיח את עצמה כמוצלחת (ראה את המצגת המקושרת בעמוד 8).

הניסויים לטיפול בסרטן נמצאים עדיין בשלבים מוקדמים, כך שאי אפשר לחזות את התוצאה. נתונים ראשוניים היו מעודדים.

טיפולי הסוכרת נכנסו לניסוי ב-2^nd פבואר 2022. אז מוקדם מדי לשפוט את זה, אבל התוצאות מהניסוי הזה עשויות להיות זרז חזק נוסף למניה ב-2023.

עריכות Medicine Pipeline

מחלת עיניים

Editas Medicine עבדה בעבר, באמצעות טיפול EDIT-101 שלה, על ריפוי עיוורון כתוצאה מ-Leber Congenital Amaurosis 10. הניסוי הקליני שלב 1/2 עבר היטב, והוכיח את הוכחת הרעיון.

עם זאת, Editas מחפשת כעת לתת רישיון לטכנולוגיה שלה למחלה זו, ולהתמקד אך ורק בטיפול במחלות הדם שלה. נראה שהשינוי האסטרטגי נובע מ:

1. טיפול זה הסתמך על שיטת Cas9, דבר שהחברה לא מעוניינת להשתמש בה בהתקדם.
2. זה משאיר את הצינור הקיים מסתמך באופן בלעדי על AsCas12a, שאינו נתון לשום מחלוקת לגבי פטנטים ו-IP, בניגוד לטכנולוגיות Cas9.
3. זוהי אפליקציה נישה מאוד, עם רק 1,500 מטופלים רלוונטיים בארה"ב.

מחלת דם

Editas מתמקדת כעת במחלת תאי חרמש (SCD), ומכאן נכנסת לתחרות ישירה עם טיפול עריכת הגנים של CRISPR Therapeutics ל-SCD.

האסטרטגיה של Edita מסתמכת על מערכת ה-AsCas12a CRISPR המהונדסת, המספקת יעילות עריכה וספציפיות מעולות מהמערכת של מתחרותיה המשתמשת ב-Cas9.

החברה משתמשת ב-ASCas12a כדי להפעיל את הגנים של המוגלובין עוברי במבוגרים, מייצרת המוגלובין עוברי פונקציונלי כדי להחליף את זה שלא עובד במקרים של SCD.

מטרות אחרות

לחברה יש גם תוכניות בשלב מוקדם באונקולוגיה (סרטן) בשיתוף עם BMS ואימאטיקס. איברים אחרים נחקרים גם הם, ככל הנראה עבור טיפולים in vivo. מעט נחשף על תוכניות אלה עד כה.

ניסויים קליניים

הניסוי הראשוני לטיפול ב-SCD ב-2 חולים הראה פרופיל בטיחות טוב בתוצאות שפורסמו בדצמבר 2022. התוצאות הראשוניות מדגימות גם את הוכחת הרעיון של הטיפול, לאחר שהעלו משמעותית את רמות ההמוגלובין בדם המטופל והפחיתו או הסירו את תסמיני המחלה. נתוני חולים נוספים אמורים להתפרסם באמצע 2023.

השלב הבא הוא הכללת 40 חולים בניסוי קליני בשלב 1/2, כאשר התוצאות הראשונות צפויות עד סוף 2023.

---

פיננסים והערכת שווי

1. טיפולי CRISPR

הערכת השווי של CRISPR Therapeutics בתחילת 2023 התכווצה משמעותית משיא של 13.7 מיליארד דולר בינואר 2021.

חברת CRISPR Therapeutics AG (CRSP +% 9.98)

מכיוון שלחברה אין עדיין מוצר ממוסחר, היא מסתמכת על יתרת המזומנים שלה ועוסקת בחברות תרופות גדולות יותר.

לדוגמה, היא רשמה הכנסות של 912 מיליון דולר משיתוף הפעולה שלה עם Vertex בשנת 2021. ניתן להשוות זאת ל-438 מיליון דולר בהוצאות מחקר ופיתוח ו-102 מיליון דולר בהוצאות מנהליות כלליות באותה שנה. עם 500 עובדים בלבד, החברה נראית רזה למדי, יעילה וממוקדת בחדשנות.

לחברה יש כ-2B$ במזומן, שאמור לכסות את צרכי החברה עד 2024. אין לה חובות או התחייבויות משמעותיים מעבר להתחייבויות תפעוליות שוטפות וחכירות עבור מתקני הייצור שלה.

בסך הכל, הכספים של החברה תקינים, גם אם ייתכן שהיא תצטרך לגייס יותר כסף בשלב מסוים אם התרופות שלה למחלות מגל ותרופות לתלסמיה לא יאושרו במהירות. מהבחינה הזו, היה צריך לנצל טוב יותר את מחיר המניה המוגבה של 2021 לגיוס כספים מאשר לסכן את הערכת השווי הנמוכה הנוכחית.

2. Editas רפואה

כמו רוב חברות הביוטק, הערכת השווי של Editas Medicine נמוכה למדי מהשיא שלה, 5.6 מיליארד דולר בינואר 2021.

בנוגע לבגרות של תיק העבודות שלה, Editas בדיוק משיקה את 40+ ניסויי המטופלים ש-CRISPR Therapeutics כבר סיימה. אז, סביר להניח שהוא נמצא בפיגור של 1-2 שנים כשדנים במסחור אפשרי.

החברה הפסידה 193 מיליון דולר ב-2021, מתוכם 142 מיליון דולר הוצאו על מו"פ. מכיוון שיש לה כיום 507 מיליון דולר בנכסים שוטפים, הנזילות שלה מספיקה לכל שנת 2023, אפילו בהתחשב בעלות הנוספת של הניסוי הקליני הנכנס.

ייתכן ש-Editas Medicine תזדקק למימון נוסף לפני שתגיע למסחור, אבל זה כנראה לא יהיה הגורם לדילול רציני של בעלי המניות, הודות למצב המזומנים הנוכחי האיתן. היא הנפיקה מניות בשווי של 203 מיליון דולר ב-2020 ו-249 מיליון דולר ב-2021, תוך ניצול טוב של מחירי המניות הגבוהים אז.

בסך הכל, רפואת אדיטאס נמצאת בשלב מוקדם יותר מ-CRISPR Therapeutics. אך הודות לגישה הממוקדת שלה המתמקדת בטיפול ומחלה אחת בלבד, יש לה פרופיל סיכון דומה בכל הנוגע ליתרת מזומנים וסיכון לדילול.

---

באיזה מהן לבחור?

טיפולי CRISPR הוא מוביל הסקטור, נהנה מיתרון המניע הראשון שלו, לאחר שהוקם על ידי מגלה טכנולוגיית Cas9. יש לו גם פורטפוליו רחב הרבה יותר, המכסה SCD ומחלות דם אחרות, סרטן ואפילו סוכרת. אז, השוק הפוטנציאלי הכולל שלו שניתן להתייחס אליו הוא הרבה יותר רחב.

הוא גם מתקדם יותר בניסוי הקליני שלו, עם סיכוי ריאלי לראות לפחות מוצר אחד ממוסחר בפרק זמן של 12-24 חודשים.

היכן ש-CRISPR Therapeutics עשוי להיות חסר הוא בהסתמכות שלה על טכנולוגיית Cas9, שאולי מובנת טוב יותר אך מעט פחות יעילה בטווח הארוך. קשה לשפוט אם הבדלים טכניים אלו יגרמו להבדלים מעשיים ביעילות הטיפולית.

Editas רפואה הוא פורץ דרך בהפיכת Cas12a לכלי רפואי מעשי. על ידי ריכוז המאמצים שלה ב-SCD, היא מכוונת ישירות לטיפול ב-SCD של CRISPR Therapeutics. אז הרבה מההצלחה או הכישלון העתידיים של Editas יהיו תלויים בשאלה אם הטיפול שלה ב-SCD יוכיח עדיף על CRISPR Therapeutics.

שתי הערכות השווי של החברות יכולות להיחשב מקבילות במידה מסוימת, שכן ל-CRISPR Therapeutics יש הערכת שווי גבוהה בהרבה וצנרת הרבה יותר מגוונת, במיוחד מכיוון שלשתיהן פרופיל סיכון דומה עם כרית מזומנים גדולה מספיק כדי לכסות את 1-2 שנות ההוצאות הבאות.

ייתכן גם ששתי החברות יגיעו למסחור וישתפו את שוק ה-SCD בתנאים שווים יחסית.

למשקיעים שמסתכלים על חברה מאוד חדשנית וממוקדת, Editas Medicine עשויה להיות בחירה מועדפת.

למשקיעים שמסתכלים על סיכון מו"פ מפוזר יותר, הצינור הרחב יותר של CRISPR Therapeutics אמור להיות מרגיע יותר. היתרון בפרק הזמן של 4-6 שנים של CRISPR Therapeutics עשוי להיות גדול יותר, הודות למיזם שלה לשוק הסוכרת הגדול מאוד.