10 titoli specializzati in malattie rare

Malattie rare: curare gli incurabili

Sebbene non del tutto risolte, molte delle principali malattie mortali che hanno afflitto l’umanità sono diventate più gestibili nel corso dell’ultimo secolo, dalle infezioni batteriche (antibiotici) e virali (vaccini) al diabete (insulina).

Esiste, tuttavia, un’ampia gamma di malattie rare che sono ancora per la maggior parte incurabili. Nella maggior parte dei casi ciò accade perché queste malattie non sono causate da una minaccia esterna, ma da una disfunzione biologica all’interno delle cellule stesse del paziente. Ciò sta cambiando rapidamente, grazie ai progressi delle bioscienze.

Da un lato, con il sequenziamento del genoma umano e metodi analitici molto più avanzati, gli scienziati possono finalmente capire quali sono le cause profonde delle malattie rare. Anche L’intelligenza artificiale ora aiuta a interpretare i dati e a fornire nuove informazioni.

D’altra parte, le nuove tecnologie come l’editing genetico aprono la possibilità di riparare cellule o organi carenti, ripristinando la normale funzione.

Ciascuna delle malattie rare colpisce meno di 1 persona su 2,000, con più di 6000 diverse malattie rare. Nonostante la loro rarità individuale, insieme colpiscono circa il 4% della popolazione, con ben 30 milioni di persone solo in Europa.

3/4 delle malattie rare colpiscono i bambini, il 72% sono di origine genetica e ci vogliono in media 5 anni perché i pazienti affetti da malattie rare ottengano una diagnosi.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (brevi ripetizioni palindromiche raggruppate regolarmente interspaziate) è uno strumento scoperto di recente per l’editing genetico. Permette un editing genetico molto preciso e diretto, e i suoi scopritori hanno vinto il premio Premio Nobel 2020.

Fonte: Associati di laboratorio

Ciò che distingue CRISPR Therapeutics è il team stellare dei fondatori, tra cui la dottoressa Emmanuelle Charpentier, una delle co-scopritrici della tecnologia CRISPR-Cas9.

CRISPR Therapeutics sta sviluppando una piattaforma di editing genetico CRISPR/Cas9 efficiente e versatile per terapie per il trattamento di emoglobinopatie, cancro, diabete e altre malattie.

La prima terapia che stavano proponendo mirava alle malattie del sangue β-talassemia e anemia falciforme.

Ora sono stati approvati con il nome commerciale di Casgevy per entrambe le applicazioni, diventando così la prima-mai terapia genica CRISPR approvata. L’anemia falciforme e la beta-talassemia sono le principali malattie rare e il prezzo del trattamento è di 2.2 milioni di dollari per terapia.

A lungo termine, stanno lavorando per rendere questa terapia genica fattibile in vivo (invece dell’attuale approccio ex vivo, che richiede prima l’estrazione costosa e complessa delle cellule del midollo del paziente).

L’azienda sta lavorando su diverse altre malattie rare, in particolare:

• Distrofia muscolare di Duchene (DMD): stadio abilitante IND (nuovo farmaco sperimentale)
• Porfiria epatica acuta: stadio abilitante all'IND.
• Distrofia miotonica di tipo 1 (DM1): preclinica
• Fibrosi cistica: preclinica
• altri 2 programmi per malattie rare non divulgati.

È in fase di sperimentazione clinica anche il primo programma CAR-T allogenico dell'azienda, mirato alle neoplasie delle cellule B (cancro).

Un altro importante potenziale per CRISPR Therapeutics, anche se non riguarda le malattie rare, è la cura del diabete di tipo 1. Ciò è stato precedentemente fatto in collaborazione con Vertex ma questo collegamento è stato interrotto nel gennaio 2024.

Puoi anche leggere ulteriori informazioni su CRISPR Therapeutic nel nostro articolo “Modifica genetica: terapie CRISPR vs. terapie con fasci. "

2. Biografia di Bluebird

Insieme a CRISPR Therapeutics, Bluebird era l’altra società ha concesso l’approvazione nel dicembre 2023 per una terapia genica contro l’anemia falciforme, sotto il nome commerciale Lyfgenia. La stessa terapia è approvata anche per la beta-talassemia, con il nome commerciale Zynteglo.

Lyfgenia non ha utilizzato CRISPR. Ha invece seguito la via "tradizionale" della terapia genica, utilizzando un vettore lentivirale (LVV), una famiglia di virus, per modificare i geni.

Qui, le cellule staminali del sangue dei pazienti della DSC vengono geneticamente modificate per produrre una speciale emoglobina HbAT87Q, che funziona in modo molto simile a qualsiasi normale emoglobina adulta, ma è derivata dalla terapia genica e somministrata al paziente.

Il successo dell'azienda nell'approvazione di Lyfgenia non si è tradotto in un aumento del prezzo delle sue azioni. Tuttavia, il successo dell'azienda nell'ottenere l'approvazione di un totale di 3 terapie geniche basate su LVV è indicativo della sua competenza nell'uso di virus per la terapia genica.

Il successo commerciale di Lygenia/Zyntelo sarà cruciale per il futuro dell'azienda il suo gasdotto sembra non contenere molti altri prodotti.

3. Editas Medicina, Inc.

Editas è stata fondata dalla scopritrice di CRISPR-Cas9 Jennifer Doudna. Editas ha iniziato a lavorare con Cas9 ma ora si concentra su una versione proprietaria di Cas12 da loro progettata: AsCas12a.

Puoi leggere di più sulle proprietà uniche di Cas12a nel nostro articolo dedicato "Cos'è CRISPR-Cas12a2? & Perchè importa?".

Riassumendolo brevemente, Cas12as è unico perché:

• I problemi difficili da risolvere con Cas9 potrebbero essere risolvibili con Cas12a
• Il risultato è una maggiore probabilità che si verifichi l’editing genetico rispetto a Cas9.
• Più di un gene può essere modificato contemporaneamente con CAs12a.

Fonte: Modifica

Potete anche leggere una panoramica di tutte le aziende di Jennifer Doudna nell'articolo corrispondente "Le migliori aziende di Jennifer Doudna da tenere d'occhio. "

Editas è all'avanguardia nell'anemia falciforme (SCD), con 40 pazienti in uno studio clinico di fase 1/2. I primi risultati sono attesi entro la fine del 2023, ma non saranno ancora annunciati a partire da maggio 2024. Nel complesso Editas è indietro rispetto ai suoi concorrenti nella terapia genica per la MCI.

Fonte: Modifica

Poiché questa terapia e i trattamenti innovativi per questa malattia sembrano diventare un po’ affollati, gli investitori vorranno esaminare in modo approfondito i risultati della sperimentazione clinica e valutare se AsCas12a sta producendo risultati superiori alla “classica” tecnologia Cas9 di CRISPR Therapeutics, che è già approvata. .

Tuttavia, Editas sembra essere all’avanguardia in un’altra malattia rara, Amaurosi congenita di Leber (LCA). Dopo una pausa nel 2022,  Editas Medicine ha annunciato nel maggio 2024 che la sperimentazione clinica per EDIT-101 ha visto il 79% dei 14 partecipanti alla sperimentazione clinica sperimentare un miglioramento misurabile dopo aver ricevuto la terapia genica sperimentale. Abbiamo discusso questi risultati e le novità generali sull’editing genetico basato su CRISPR nel nostro articolo “Dalla cecità ai sostituti della carne: l’editing genetico CRISPR continua a produrre risultati promettenti".

4. Terapia del fascio

L’azienda è stata fondata nel 2017, concentrandosi sullo sviluppo della tecnologia di “modifica di base.” Ciò promette un editing genetico più preciso rispetto alla tradizionale tecnologia CRISPR-Cas9. Potrebbe anche modificare più punti in un gene o più geni contemporaneamente.

“Molti approcci esistenti di editing genetico sono come 'forbici' che tagliano il genoma. Gli editor di base sono come “matite” che consentono di cancellare e riscrivere una lettera del genoma alla volta”. – Giuseppe Ciaramelle, Presidente e CSO di Beam Therapeutics

Beam Therapeutics è in una fase precedente rispetto ad altre società CRISPR, con i suoi impianti di produzione che dovrebbero iniziare solo alla fine del 2023. La maggior parte della sua pipeline è ancora in fase di ricerca per entrare nella fase 1 o 2 degli studi clinici.

Ha più o meno gli stessi obiettivi delle terapie CRISPR: ematologia (anemia falciforme), oncologia e malattie genetiche più rare (alterazione del metabolismo del glicogeno e deficit di alfa-1 antitripsina – AATD), nonché malattie non dichiarate in collaborazione con Appelis and Pfizer.

Fonte: Terapia BEAM

Con la SCD che diventa uno spazio terapeutico sempre più affollato (un po’ ironico per una malattia incurabile fino a tempi molto recenti), il futuro di BEAM Therapeutics poggerà sulla potenziale superiorità tecnica dell’editing di base rispetto all’editing del gene Cas-9. E i suoi programmi in altre malattie rare.

5. Sangamo Therapeutics

L’azienda è sia un’azienda di terapia genica che di cellule staminali. I suoi due programmi di punta sono:

• Una terapia genica per l’emofilia A, in collaborazione con Pfizer, nella fase 3 della sperimentazione clinica. Le domande di licenza biologica (BLA) è previsto per la fine del 2024.
  • I primi risultati sono stati molto positivi, con ”Pfizer ha annunciato in occasione degli utili del quarto trimestre che questo rimane uno degli asset più promettenti.'
• Una terapia genica per la malattia di Fabry, nella fase 1/2.

Le sue 2 principali terapie con cellule staminali in fase di sviluppo sono:

• Una terapia con cellule staminali per eliminare il rischio di rigetto del trapianto di rene, nella fase 1/2.
• Aveva in programma una terapia per la MCI, che è stata accantonata all'inizio del 2023

La pipeline di ricerca ne include anche altri 5 terapie con cellule staminali e 9 ingegneria del genoma terapie.

L'ingegneria genetica potrebbe essere utilizzata per risolvere problemi neurologici come la malattia da prioni (simile alla mucca pazza), la malattia di Huntington, ecc. Questi programmi sono sviluppati in collaborazione con Pfizer, Novartis, Biogen e Takeda.

Fonte: Sangamo

Di tutti questi programmi, l’emofilia è di gran lunga quello più avanzato.

Nel complesso, Sangamo rappresenta un'opportunità di investimento che fornisce esposizione alle tecnologie di terapia genica e cellulare. La sua posizione finanziaria è relativamente solida, grazie a partnership non diluitive con alcune delle più grandi aziende farmaceutiche, che forniscono liquidità al raggiungimento di traguardi scientifici e clinici.

6. uniqure

UniQure è la società che si è sviluppata HEMGENIX la prima terapia genica per l’emofilia di tipo B, approvata nel 2022 negli Stati Uniti e nell’UE, che costa 3.5 milioni di dollari/dose.

L’azienda non utilizza una tecnologia simile a CRISPR, preferendo i vettori virali adeno-associati (AAVV) e ha avuto la prima terapia AAV mai approvata.

L'azienda spera che il recente successo nell'emofilia possa essere esteso ad altre patologie, in particolare:

• Malattia di Huntington.
• Epilessia del lobo temporale (TLE)
• Malattia di Fabry
• SLA (SOD1)

Fonte: Uniqure

Il dibattito tra l’utilizzo della tecnologia AAV o CRISPR per la terapia genica è ancora in corso, con tecniche mediate da virus che potrebbero ricevere una spinta dalle scoperte, come discusso in “Terapia genica super carica con impulsi elettrici".

Quindi, anche se meno in prima linea rispetto ai concorrenti CRISPR, UniQure ha ancora il potenziale per fare la differenza per molti pazienti affetti da malattie rare.

7. Sarepta terapeutica

Sarepta è un'azienda focalizzata sulle malattie genetiche, la maggior parte delle quali sono malattie rare.

È l'attuale leader nella distrofia muscolare di Duchenne (DMD) e nelle distrofie muscolari dei cingoli (LGMD), con 4 terapie approvate e presenti sul mercato.

La prevalenza della DMD è di circa 1 su 3,500 – 5,000 neonati maschi in tutto il mondo. La LGMD colpisce 2.27-10 persone su 100,000.

L'azienda utilizza la tecnologia di Oligomeri di fosforodiamidato morfolino (PMO). Alla fine del 2023 ha aggiunto ai PMO una terapia genica, ELEVIDI.

Fonte: Sarepta

La sua pipeline è ugualmente focalizzata sulle stesse malattie, rendendo l'azienda un forte specialista in questo segmento. Le varie terapie geniche LGMD in cantiere coprirebbero alla fine il 70% dei pazienti conosciuti.

Fonte: Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio è una società di editing genetico con un focus tecnologico sui virus adeno-associati modificati (AAV) e sulle malattie rare.

La sua piattaforma AAV sta cercando di risolvere la maggior parte dei limiti delle precedenti generazioni di AAV, che hanno ridotto la loro utilità per le terapie di editing genetico per le malattie rare. L’obiettivo è una maggiore espressione del transgene, una minore reazione immunitaria e una produzione più semplice.

Fonte: RegenXbio

La pipeline dell'azienda copre la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), le mucopolisaccaridosi (MPS)/malattia di Sanfilippo, una malattia neurodegenerativa, e le malattie della retina (un prodotto per 3 diverse malattie in collaborazione con AbbVie).

Fonte: RegenXbio

Si prevede che il mercato globale delle malattie retiniche raggiungerà i 17 miliardi di dollari nei prossimi 5 anni, in gran parte trainato dalla retinopatia diabetica, il mercato della DMD 7 miliardi di dollari nei prossimi 5 anni e quello dei MPS 1 miliardo di dollari.

Essendo l'MPS il trattamento più avanzato in cantiere, potrebbe colmare il divario nei finanziamenti necessari per trasformare RegenXBio da biotecnologia pre-commerciale a società di terapie per malattie rare attiva anche nella DMD e nelle malattie della retina (con proposte normative per l'AMD umida sottoretinica previste a fine 2025).

9. Vertice

Vertex è leader nel trattamento della fibrosi cistica, una malattia genetica mortale, con 4 diversi trattamenti mirati a diversi profili di pazienti. I pazienti che non possono essere trattati con la terapia attuale hanno a disposizione un farmaco in fase III degli studi clinici, Vanzacaftor. Stanno anche sviluppando una terapia genica per la fibrosi cistica utilizzando la tecnologia dell’mRNA.

Tuttavia, il suo principale coinvolgimento nell’editing genetico è duplice.

In primo luogo, con le terapie sviluppate in tandem con CRISPR Therapeutics per le malattie del sangue e ora approvate: beta-talassemia e anemia falciforme.

Nel complesso, Vertex è molto focalizzata sulla ricerca e sviluppo, con il 70% delle spese operative dedicate alla ricerca di nuovi farmaci e terapie.

Fonte: Vertice

Collaborano con CRISPR Therapeutics per aiutare a sviluppare la terapia genica per le malattie del sangue menzionata sopra. Come accennato, è stata annullata la partnership con CRISPR Therapeutics per quanto riguarda il diabete.

Ciò lascia Vertex con molti altri programmi di ricerca e sviluppo in cantiere:

• Il loro trattamento VX-548 per il dolore acuto è nell’ultima fase di sviluppo e potrebbe essere una nuova alternativa agli oppioidi senza il rischio di dipendenza e con minori effetti collaterali.
• Anche l’Inaxalpin, un farmaco per la malattia renale mediata da APOL1, è nella fase 3 degli studi clinici.
  • Un’altra malattia renale, il rene policistico autosomico dominante, è nella fase 1 degli studi clinici.
• La Distrofia Miotonica di tipo 1 è nella fase 1/2
• distrofia muscolare di Duchenne
• Tutti la pipeline delle Scienze Immunitarie Alpine, focalizzata sulle malattie autoimmuni e acquisita per 4.9 miliardi di dollari in contanti all'inizio del 2024.

Fonte: Vertice

Vertex può fare affidamento sul suo flusso di reddito stabile derivante dalla sua posizione di leader nella fibrosi cistica (una malattia rara incurabile prima del successo di Vertex) per finanziare tutta la sua espansione in nuovi campi terapeutici. Dovrebbe inoltre beneficiare della recente approvazione della terapia genica Exa-cel CRISPR per le malattie del sangue.

10 Amgen

Amgen è forse il simbolo del successo nel campo della biotecnologia, sia per i suoi risultati tecnologici che dal punto di vista degli investimenti. È passato da un prezzo di 0.11 dollari per azione nel 1984 a un prezzo recente compreso tra 225 e 285 dollari per azione nel 2022.

Il suo primo risultato è stato la creazione della prima eritropoietina umana ricombinante nel 1989. Seguiranno i trattamenti per l’artrite reumatoide nel 1998 e l’osteoporosi e il cancro nel 2010, oltre ad altre terapie a base proteica e biologica.

Attualmente ne ha 27 in totale trattamenti approvati, trattando 11 milioni di pazienti. I suoi prodotti in più rapida crescita (9 prodotti per un valore di vendite di 10.5 miliardi di dollari) hanno aumentato il loro volume di vendita del 16% nel 2022.

Ha 39 potenziali farmaci in cantiere, di cui 18 sono già nella fase 3 degli studi clinici, con una forte predominanza di infiammazione e oncologia per questi studi clinici più avanzati.

Ciò include anche molteplici malattie rare, tra cui:

• Malattia di Sjögren con DAZODALIBEP, una terapia a base di proteine ​​di fusione nella fase 3 degli studi clinici, e AMG 329, un anticorpo monoclonale nella fase 2.
• Vasculite pediatrica associata ad autoanticorpi citoplasmatici anti-neutrofili con TAVNEOS, una piccola molecola nella fase 3 degli studi clinici.
• Malattia dell'occhio della tiroide con TEPEZZA, una terapia con anticorpi monoclonali nella fase 3 degli studi clinici.
• Malattia correlata a IgG4 e Miastenia Gravis con UPLIZNA, una terapia con anticorpi monoclonali nella fase 3 degli studi clinici.
• Lupus eritematoso discoide e dermatomiosite e miosite infiammatoria anti-sintetasi con DAXDILIMAB, una terapia con anticorpi monoclonali nella fase 2 degli studi clinici.
• Sclerosi sistemica cutanea diffusa e fibrosi polmonare idiopatica con FIPAXALPARANT, una piccola molecola nella fase 2 degli studi clinici.
• Malattia dell'occhio della tiroide con TEPEZZA, una terapia con anticorpi monoclonali nella fase 3 degli studi clinici.

Un’altra innovazione è l’AMG 133, un trattamento per l’obesità che si spera possa essere più potente delle terapie esistenti. Il vantaggio unico dell'AMG 133 sarebbe anche una lunga emivita, con un dosaggio ogni 4 settimane invece del trattamento settimanale richiesto di WegovyPoiché Wegovy sta rapidamente diventando uno dei maggiori colossi del mercato farmaceutico, questo potrebbe essere importante per il futuro di Amgen.

La società ha inoltre dispone di un dipartimento biosimilari (l'equivalente dei farmaci generici per trattamenti biotecnologici), con 5 farmaci approvati e 3 farmaci in fase di ricerca e sviluppo.

Amgen è stata storicamente una delle aziende farmaceutiche più innovative mai realizzate, creando quasi da sola il settore biotecnologico.

La sua impressionante pipeline di ricerca e sviluppo dimostra che Amgen è determinata a mantenere intatta tale reputazione, anche avventurandosi in nuovi segmenti come il mercato dell’obesità e affrontando le malattie rare con un’ampia gamma di soluzioni diverse che non si basano sulla terapia genica.