CRISPR Therapeutics (CRSP): Ingegneria genetica su misura

Infine, l'editing genetico utile

La vita di ogni organismo è controllata dal suo codice genetico, che contiene il "manuale" per la costruzione delle proteine ​​che svolgono tutte le funzioni biologiche. Di conseguenza, qualsiasi anomalia genetica può essere mortale o causare malattie invalidanti.

Ecco perché medici e scienziati hanno studiato come modificare i geni fin da quando sono stati scoperti.

Il problema che ha bloccato la maggior parte dei progressi è che il nostro materiale genetico è molto complesso e racchiuso nel nucleo delle cellule. E che la maggior parte dei tessuti colpiti avrebbe dovuto essere modificata geneticamente affinché i sintomi scomparissero.

Quindi, fino a poco tempo fa, qualsiasi modifica genetica doveva essere fatta in modo relativamente grezzo, con scarso controllo su dove sarebbe andato il gene appena inserito, creando molti effetti collaterali. Questo non sarebbe stato sufficiente quando un trattamento avrebbe richiesto la riparazione di un gene difettoso.

Tutto ciò è cambiato con la scoperta di CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) nel 2012, un meccanismo mediante il quale alcuni batteri possono effettuare modifiche genetiche precise e controllate.

Questa scoperta rivoluzionerebbe rapidamente l'intera biotecnologia e le è stato conferito il premio Nobel per la chimica nel 2020, un lasso di tempo notevolmente breve dopo la sua scoperta rispetto alla media della maggior parte dei premi Nobel.

Fonte: Premio Nobel

Una delle due donne a cui è stato assegnato il premio Nobel, Emmanuelle Charpentier, avrebbe poi fondato l'azienda leader nella commercializzazione di questa tecnologia, diventando la prima azienda in assoluto a ottenere l'approvazione della FDA per una terapia di editing genetico CRISPR: CRISPR Therapeutics.

Che cos'è CRISPR?

CRISPR-Cas9, il sistema CRISPR che ha vinto il premio Nobel, ci consente di “modificare” i geni in modo mirato, individuando un punto specifico del genoma da sostituire con la sequenza genetica di interesse.

CRISPR può essere utilizzato in vari modi: per interrompere un gene già presente, eliminare una sequenza specifica o modificare/inserire la sequenza genetica corretta.

Fonte: CRISPR Therapeutics

In ogni caso, l'editing genetico verrà eseguito solo in una sezione specifica dell'intero genoma in modo del tutto prevedibile. Ciò è importante poiché l'inserimento non diretto di geni è stato collegato a problemi importanti, in particolare rischi di cancro, rendendo il loro uso terapeutico difficile e controverso.

Inoltre, il processo di modifica genetica basato su CRISPR è per lo più innocuo per le cellule bersaglio, riducendo la tossicità del trattamento di un ordine di grandezza rispetto ai metodi utilizzati in precedenza.

Il futuro di CRISPR

CRISPR è ora oggetto di studio per numerose applicazioni, di cui le più avanzate e importanti sono probabilmente quelle che trattano malattie genetiche incurabili, così come i tumori. Ciò è importante, poiché le malattie rare, che hanno cause genetiche per il 72% di esse, sono state alcune delle malattie più difficili da curare.

CRISPR potrebbe anche essere utilizzato per creare nuovi metodi per affrontare l'inquinamento da plastica, creare soluzioni di fertilizzanti organici, sostituti della carne, OGM più sicuri, ecc.

Nel lungo termine, è probabile che la tecnologia CRISPR trarrà grande vantaggio dai progressi dell'intelligenza artificiale.

Ad esempio, nel 2024 abbiamo assistito all’uscita di “ApriCRISPR-1", uno strumento open source per progettare sistemi CRISPR migliori o CREME (Spiegazioni del modello degli elementi regolatori cis), una rete neurale per predire in silicone il potenziale della modifica genetica CRISPR.

Storia della terapia CRISPR

Sin dalla sua fondazione nel 2013, CRISPR Therapeutics si è concentrata su questo argomento, identificando correttamente il potenziale di CRISPR per essere utilizzato per la prima volta nel trattamento delle malattie genetiche.

L'azienda ha deciso di utilizzare esclusivamente CRISPR-Cas9, contrariamente ad alcuni dei suoi concorrenti, in particolare le aziende di Jennifer Doudna (co-scopritrice di CRISPR), che hanno anche perseguito sistemi leggermente diversi come CRISPR-Cas12a. In definitiva, questa si sarebbe rivelata la strategia corretta, con CRISPR Therapeutics che si è dimostrata la più rapida nell'ottenere Approvazione della FDA per la sua prima terapia nel 2023.

Solo 10 anni tra la fondazione dell'azienda e la prima approvazione: un lasso di tempo piuttosto breve nel campo della biotecnologia e un record per una tecnologia così innovativa.

Un fattore chiave è stata la partnership con la più consolidata azienda biotecnologica Vertex Pharmaceuticals (VRTX ), specializzata in malattie rare, inizialmente focalizzata sulla fibrosi cistica e ora in fase di diversificazione.

Terapia delle malattie del sangue con CRISPR Therapeutics

L'obiettivo originale di CRISPR Therapeutics era quello di curare la malattia del sangue Anemia falciforme (drepanocitosi)È causata da una mutazione genetica che forma un'emoglobina anomala, la proteina dell'ossigeno presente nei globuli rossi del sangue.

Di conseguenza, i globuli rossi hanno la forma di falci e tendono a rimanere intrappolati nei vasi sanguigni, causando una riduzione del flusso sanguigno e un’ostruzione. Tale ostruzione può causare dolore estremo, gonfiore, problemi alla vista e sensibilità alle infezioni.

Fonte: wikipedia

La soluzione CRISPR alla SCD consiste nel modificare il codice genetico delle cellule staminali che producono le cellule del sangue del paziente. In questo approccio "ex vivo", le cellule staminali modificate in laboratorio vengono poi reiniettate nel paziente, anziché essere modificate direttamente.

Utilizzano la tecnica di editing genetico CRISPR per modificare alcune di queste cellule staminali e sostituire l'emoglobina carente con l'emoglobina fetale (HbF), che è naturalmente presente in tutte le persone prima della nascita e con un'affinità per l'ossigeno maggiore rispetto all'emoglobina adulta.

Lo stesso metodo può essere utilizzato per curare un'altra malattia del sangue, la beta-talassemia. Questa malattia è causata dal fatto che il paziente non ha abbastanza emoglobina. Aggiungere abbastanza HbF può risolvere anche questo problema.

Fonte: Healthline

Approvazione e commercializzazione della FDA

La terapia per la SCD è stata approvata nel 2023 e commercializzata con il marchio CASGEVY e il nome tecnico exa-cel.

Copre un mercato potenziale di 60,000 pazienti nelle aree in cui è approvato (tra cui Stati Uniti e Unione Europea), il che lo rende la prima possibilità credibile di eradicare queste due malattie.

Sono previste ulteriori approvazioni nei mercati mediorientali (altri 23,000 potenziali pazienti solo in Bahrein e Arabia Saudita) e maggiori vendite dai mercati non statunitensi. Per supportarlo, l'azienda ha organizzato l'espansione della sua capacità produttiva, con un accordo con il produttore di farmaci Lonza.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Il trattamento con Exa-cel/CASGEVY ha permesso al 94.2% dei pazienti affetti da beta-talassemia di raggiungere l'indipendenza dalle trasfusioni e al 97.4% dei pazienti affetti da anemia falciforme, un numero reso ancora più impressionante dal fatto che si tratta del primo trattamento in assoluto in grado di curare in modo affidabile questa patologia, anziché limitarsi a gestirne i sintomi.

Pipeline terapeutica CRISPR

Oltre alla terapia ex vivo per le malattie del sangue, CRISPR Therapeutics ha lavorato su altre applicazioni della tecnologia CRISPR. A lungo termine, questo dovrebbe rendere l'azienda un esperto nella tecnologia con mercati diversificati.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Modifica genetica in vivo

Un passo importante sarà quello di testare l’editing genetico in vivo per le malattie del sangue, che dovrebbe rendere il trattamento molti meno costoso, più tollerabile per i pazienti e, nel complesso, più efficiente, modificando direttamente le cellule staminali nel midollo osseo. Eliminerebbe anche la necessità di estese strutture di produzione che coltivino in laboratorio le cellule modificate, poiché la modifica genetica avverrebbe direttamente nel corpo.

Fonte: Sportello di ricerca

L'approccio preferito da CRISPR Therapeutics per questa strategia in vivo è l'utilizzo di nanoparticelle lipidiche (LNP) simili a quelle utilizzate per i vaccini a mRNA. Gli studi su modelli animali di primati sono in corso e questo metodo potrebbe raggiungere oltre 400,000 pazienti in tutto il mondo, poiché potrebbe essere utilizzato per trattare altre patologie del sangue.

Una volta acquisiti i progressi nell'editing genetico in vivo per le terapie contro le malattie del sangue, si potrebbe ricorrere ad altri tipi di trattamento.

In particolare, l'azienda si concentra sulle malattie cardiovascolari e altre patologie rare, con un totale di 6 diverse molecole/terapie in diverse fasi di sviluppo nella pipeline di ricerca e sviluppo.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Tra le patologie potenzialmente trattabili con queste terapie sperimentali vi sono le malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD), che negli Stati Uniti e in Europa colpiscono fino a 4 milioni di persone con dislipidemie genetiche e 14 milioni di pazienti ad alto rischio in totale.

In questo caso, l'idea sarebbe quella di modificare i geni delle cellule epatiche in modo che possano ridurre i livelli di colesterolo e trigliceridi, la causa principale dell'ASCVD.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Malattie rare

CRISPR Therapeutics punta ad espandersi ad altre importanti malattie rare, come le distrofie muscolari (distrofia muscolare di Duchenne – DMD e distrofia miotonica di tipo I – DM1) e la fibrosi cistica.

Queste malattie sono buoni obiettivi per l'azienda, in quanto sono entrambe incurabili finora e causate da una singola disfunzione genetica. Inoltre, colpiscono in totale molte persone, anche se sono ancora "malattie rare":

• Ogni anno nascono 20,000 bambini affetti dalla DMD.
• 25 bambini ogni 10,000 per DM1.
• Solo negli Stati Uniti, 40,000 bambini e adulti sono affetti da fibrosi cistica.

Tuttavia, questi programmi sono ancora in una fase relativamente iniziale e probabilmente avranno un impatto sugli investitori della società solo tra molti anni.

Terapie contro il cancro

Per combattere il cancro, si può impiegare un metodo chiamato CAR-T. Consiste nel modificare geneticamente i linfociti (globuli bianchi che fanno parte del sistema immunitario) in modo che rilevino e distruggano le cellule cancerose. Fa parte di il più ampio campo della “terapia di precisione”, che si prevede rappresenti un’opportunità da 4 trilioni di dollari.

Fonte: Società di leucemia e linfoma

Questo metodo implica una complessa modifica genetica: spesso le cellule linfocitarie devono essere modificate con 4-5 geni aggiuntivi diversi per una terapia.

CRISPR Therapeutics sta portando avanti 3 diversi programmi CAR-T. I tipi di cancro presi di mira sono molto diversi, dal cancro del sangue ai tumori del rene, del fegato, ecc.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Le terapie contro il cancro rappresentano un mercato molto competitivo, ma l'esperienza di CRISPR nell'editing genetico potrebbe offrire un vantaggio nel migliorare le terapie CAR-T standard, soprattutto per i tumori resistenti ai trattamenti attuali.

Terapia del diabete

Questo è di gran lunga il mercato più grande preso in considerazione da CRISPR Therapeutics e anche potenzialmente il più redditizio.

L'idea sarebbe quella di modificare le cellule pancreatiche in modo che siano in grado di produrre insulina senza essere distrutte dal sistema immunitario (causa principale del diabete di tipo 1).

CRISPR sta cercando di raggiungere questo obiettivo prima inserendo le cellule modificate in un dispositivo medico che verrebbe impiantato nel paziente, creando un pancreas artificiale dalle cellule del paziente stesso. Questa procedura è ora nella fase 1 delle sperimentazioni cliniche.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Un'altra strategia per una cura senza dispositivi prevede l'impiego di un diverso tipo di ingegneria genetica, per evitare completamente il sistema immunitario.

Questo protocollo è stato inizialmente sviluppato congiuntamente da Vertex Pharmaceuticals, ma da allora Vertex ha deciso di lasciare che CRISPR gestisca questo progetto da solo. Quindi, attualmente l'azienda ha 2 potenziali terapie per il diabete di proprietà esclusiva e una collaborazione legacy con Vertex.

Fonte: CRISPR Therapeutics

Tuttavia, questa collaborazione ha prodotto 130 milioni di $ in pagamenti anticipati e milestone nel 2023, con 160 milioni di $ ancora in potenziali ricavi per ulteriori milestone di ricerca e sviluppo. In seguito, se la terapia verrà approvata, CRISPR riscuoterà anche le royalty sul futuro prodotto.

Una ragione per Vertex si ritira dall'accordo a gennaio 2024 potrebbe essere che preferisca favorire il proprio programma VX-264, di proprietà esclusiva, che utilizza un dispositivo di protezione che eliminerebbe la necessità di una terapia immunosoppressiva mediante editing genetico o altri mezzi.

Tecnologia di modifica genetica

Oltre allo sviluppo di terapie, CRISPR Therapeutics sta anche lavorando a nuove proprietà intellettuali nello spazio dell'editing genetico. Ciò include le nanoparticelle lipidiche (LNP) per la somministrazione dell'editing genetico alle cellule epatiche e ad altri organi per le terapie in vivo precedentemente menzionate.

Ciò riguarda anche CRISPR-X, un sistema CIRSPR-Cas9 migliorato incentrato sulla modifica dei geni (più che sulla loro sostituzione), anche per sistemi di somministrazione di DNA non virale e sistemi interamente a RNA.

Conclusione

CRISPR Therapeutics è passata rapidamente (secondo gli standard del settore biotecnologico) dall'essere una startup ambiziosa con una tecnologia interessante, fondata e guidata da uno scienziato premio Nobel, a diventare uno sviluppatore affermato di terapie innovative per malattie precedentemente mortali e incurabili.

In tale contesto, l'approvazione di CASGEVY per le malattie del sangue potrebbe rappresentare un primo passo, prima di ottenere ulteriori successi con altre malattie genetiche, che porterebbero profitti all'azienda nonostante il suo ingente budget per la ricerca e sviluppo.

Tuttavia, è probabile che gli investitori traggano grandi benefici solo se l'azienda riesce a fare una svolta significativa in altri mercati, come ad esempio il diabete, la cura del cancro o le cause profonde delle malattie cardiovascolari.

In tutti i suoi programmi futuri, la velocità con cui CRISPR Therapeutics riuscirà a immettere sul mercato il suo nuovo trattamento sarà un fattore determinante. Soprattutto perché altre aziende stanno perseguendo obiettivi simili, in particolare Editas Medicine di Jennifer Doudna. (EDIT ) che ha dovuto fare un passaggio al montaggio in vivo dopo che CRISPR Therapeutics ha “vinto la corsa” all’approvazione per la terapia ex vivo per la SCD e la beta-talassemia.

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