Prix Nobel

Investir dans les réalisations du prix Nobel – CRISPR pour l’ingénierie génétique précise

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Le prix Nobel est la récompense la plus prestigieuse du monde scientifique. Il a été créé conformément au testament de M. Alfred Nobel afin d’attribuer un prix « à ceux qui, au cours de l’année précédente, ont apporté le plus grand bénéfice à l’humanité » en physique, chimie, physiologie ou médecine, littérature et paix. Un sixième prix a ensuite été créé pour les sciences économiques par la banque centrale suédoise.

Who to attribute the prize to belongs to multiple Swedish academic institutions.

Préoccupations d’héritage

La décision de créer le prix Nobel est venue à Alfred Nobel après qu’il eut lu son propre nécrologue, suite à une erreur d’un journal français qui avait mal compris la nouvelle du décès de son frère. Intitulé « Le marchand de la mort est mort », l’article français critiquait Nobel pour son invention d’explosifs sans fumée, dont la dynamite était la plus célèbre.

Ses inventions ont eu une influence majeure sur la guerre moderne, et Nobel a acheté une immense aciérie pour en faire un important fabricant d’armements. En tant que chimiste, ingénieur et inventeur, Nobel a réalisé qu’il ne voulait pas que son héritage soit celui d’un homme connu pour avoir fait fortune grâce à la guerre et à la mort d’autrui.

Prix Nobel

De nos jours, la fortune de Nobel est placée dans un fonds investi pour générer des revenus afin de financer la Fondation Nobel ainsi que la médaille en or vert plaqué or, le diplôme et la récompense monétaire de 11 millions de SEK (environ 1 M$) attribués aux lauréats.

Source : Britannica

Souvent, l’argent du prix Nobel est partagé entre plusieurs lauréats, surtout dans les domaines scientifiques où il est fréquent que 2 ou 3 figures majeures contribuent ensemble ou en parallèle à une découverte révolutionnaire.

Au fil des années, le prix Nobel est devenu LE prix scientifique, cherchant à équilibrer découvertes théoriques et très pratiques. Il a récompensé des réalisations qui ont jeté les bases du monde moderne comme la radioactivité, les antibiotiques, les rayons X, ou la PCR, ainsi que des sciences fondamentales comme la source d’énergie du soleil, la charge de l’électron, la structure atomique, ou la superfluidité.

CRISPR – La révolution de l’ingénierie génétique

Difficultés de l’ingénierie génétique

Depuis la découverte des gènes et la façon de les analyser grâce à la PCR (le prix Nobel de 1993), les scientifiques et les médecins rêvent de modifier les génomes humains, animaux et végétaux à volonté. En pratique, cela s’est avéré très difficile, et la plupart des premières méthodes développées se sont révélées insuffisantes.

Cela parce qu’il ne suffit pas simplement d’identifier un gène ou de créer la bonne séquence génétique dans un tube à essai. Le gène doit ensuite être inséré dans des cellules vivantes et intégré au génome de l’organisme.

Si l’objectif est, par exemple, « simplement » de créer une nouvelle variété de plante, un taux d’échec élevé et une insertion aléatoire dans le génome peuvent être acceptables. Même si 99,9 % des cellules traitées meurent ou n’expriment pas correctement le gène inséré, cela signifie que 0,1 % produit les résultats attendus et peut ensuite être multiplié et vendu aux agriculteurs.

Cependant, de telles méthodes sont totalement inadéquates pour traiter les humains et ont suscité un tollé pour leur rudesse lorsqu’elles sont appliquées aux plantes et aux animaux.

Un nouveau paradigme

Tout cela a changé lorsque Jennifer Doudna & Emmanuelle Charpentier ont découvert une protéine qu’elles ont appelée CRISPR‑Cas9 en 2012. Toutes deux ont reçu le prix Nobel de chimie en 2020 pour leurs travaux. Avec seulement huit ans entre la découverte et le prix Nobel associé, il est clair que cette découverte a été immédiatement reconnue comme un bouleversement dans le domaine de la biologie.

Le système CRISPR nous permet de « modifier » les gènes de façon ciblée, en désignant un point précis du génome à remplacer par la séquence d’intérêt. CRISPR peut être utilisé de multiples façons pour interrompre un gène déjà présent, supprimer une séquence spécifique ou éditer/inserer la bonne séquence génétique.

Dans chaque cas, l’édition génétique ne sera réalisée que dans une section spécifique du génome entier, de façon entièrement prévisible. Cela est important car l’insertion non dirigée de gènes a été liée à de graves problèmes, notamment des risques de cancer.

Peut‑être plus important encore, le processus de modification génétique est généralement inoffensif pour les cellules ciblées, réduisant la toxicité du traitement d’un ordre de grandeur comparé aux méthodes précédentes.

Beaucoup d’autres CRISPR

En raison de son potentiel immense, CRISPR est immédiatement devenu le centre d’un effort massif de R&D dans toute l’industrie biotechnologique. De nouveaux systèmes CRISPR ont été découverts, comme Cas12, Cas12a, mais aussi Cas13, Cas5, Cas8, Csx10, etc.

Pour l’instant, la plupart des efforts de recherche pour la médecine humaine se concentrent sur Cas9 et Cas12.

Si vous êtes techniquement curieux et souhaitez en savoir plus sur la différence entre ces deux principaux systèmes CRISPR, nous vous recommandons de lire cette publication scientifique et cet article, ainsi que notre article sur CRISPR‑Cas12a.

CRISPR et IA

Un problème récurrent en biologie moderne est l’abondance excessive de données. Des génomes entiers contenant des milliards de bases d’acides aminés, des structures 3D de protéines où la configuration de quelques atomes peut changer la fonctionnalité, et des cartes microbiomes entières avec des milliers d’espèces bactériennes — il n’y a pas de pénurie de points de données à analyser et à croiser.

Heureusement, l’émergence de l’IA aide désormais les chercheurs à gérer ce flot de données, et CRISPR ne fait pas exception. Mieux encore, des ressources open‑source deviennent disponibles, comme OpenCRISPR‑1. De tels systèmes d’IA peuvent aider à créer des millions de protéines de type CRISPR qui n’existent pas naturellement, ainsi que des « séquences d’ARN guide unique pour les protéines effectrices de type Cas9 ».

Lors des tests d’efficacité réelle de ces nouvelles protéines de type CRISPR et des séquences d’ARN, les éditeurs de gènes générés montrent une activité et une spécificité comparables voire supérieures à SpCas9.

CRISPR comme remède miracle

Maladies génétiques

La première et la plus évidente application de CRISPR est la guérison des maladies génétiques. Les maladies génétiques sont souvent mortelles ou invalidantes, une personne sur 10 aux États‑Unis souffre de l’une des 7 000 maladies rares, et la moitié des patients concernés sont des enfants.

Les maladies rares, qui ont des causes génétiques pour 72 % d’entre elles, ont été parmi les plus difficiles à guérir, en grande partie parce qu’une fonction biologique entièrement manquante ne peut être stimulée ou activée par des médicaments. Elles sont généralement liées à un seul gène présentant une séquence génétique défectueuse, ou parfois à un gène manquant, un gène en copie excédentaire, etc. De plus, la déficience se situe au niveau intracellulaire, rendant difficile l’accès de tout traitement au bon endroit.

Pour chacune de ces maladies, nous pouvons imaginer un système CRISPR sur‑mesure qui ciblerait spécifiquement le segment défectueux du génome et le réparerait.

Premier succès

La toute première application prouvée de CRISPR a été réalisée en 2023 lorsqu’un traitement contre la drépanocytose (SCD) a été approuvé par la FDA. L’entreprise à l’origine de cet accomplissement était CRISPR Therapeutics, fondée par la co‑découvreuse de CRISPR Emmanuelle Charpentier.

(Vous pouvez en savoir plus sur toutes les entreprises travaillant sur la SCD dans notre article dédié).

Le traitement qui a fonctionné pour la SCD a depuis été également approuvé pour guérir une autre maladie génétique du sang, la bêta‑thalassémie.

Plus de guérisons

Une autre utilisation médicale du potentiel CRISPR à venir est la guérison de certaines formes de cécité, cette fois avec le soutien de Editas Medicine, une société fondée par l’autre co‑découvreuse de CRISPR, Jennifer Doudna.

« Un de nos participants à l’essai a partagé plusieurs exemples, dont le fait de pouvoir retrouver son téléphone après l’avoir égaré et de savoir que sa machine à café fonctionne en voyant ses petites lumières.

Bien que ces tâches puissent sembler triviales pour les personnes voyantes, de telles améliorations peuvent avoir un impact énorme sur la qualité de vie des personnes à faible vision. » – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – scientifique principal de l’Oregon Health & Science University

Ce qui rend ce traitement de la cécité unique, c’est qu’il s’agit d’une thérapie « in‑vivo », modifiant les gènes des cellules directement dans le corps.

C’est un pas au‑dessus de la thérapie approuvée pour la SCD, qui utilise CRISPR pour modifier les cellules « ex‑vivo », en laboratoire après les avoir extraites du corps, pour les réinjecter ensuite chez le patient.

Une cure pour la cécité congénitale pourrait n’être que le début de telles thérapies, d’autres résultats prometteurs provenant d’essais cliniques de phase précoce :

Utiliser CRISPR pour les maladies non génétiques

CRISPR pourrait être utilisé pour des thérapies au‑delà des maladies génétiques grâce à sa capacité à ajouter ou retirer des gènes à volonté.

Par exemple, la thérapie EBT‑101 d’Excision Bio contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) a présenté ses premiers résultats positifs (profil de sécurité) et envisage de commencer une évaluation thérapeutique, visant à « excercler le rétrovirus intégré du génome des cellules humaines ».

Ou Verve Therapeutics et ses deux thérapies géniques in‑vivo en cours, VERVE‑101 et VERVE‑102, toutes deux ciblant les maladies cardiovasculaires. La technologie de l’entreprise repose sur le « base editing », une option potentiellement plus sûre et/ou plus puissante que l’édition génétique CRISPR classique.

Diabète

Une autre maladie à laquelle CRISPR pourrait contribuer à guérir est le diabète de type 1.

Un candidat de premier plan pour cette idée est CRISPR Therapeutics, en collaboration avec ViaCyte (acquise par Vertex en juillet 2022).

L’idée est d’éditer génétiquement des cellules souches, de les incorporer dans un dispositif médical qui les protège du système immunitaire, puis d’implanter le dispositif chez le patient, recréant ainsi les fonctions perdues du pancréas.

La phase 1 des essais cliniques de ce médicament a débuté en février 2022. La relation entre CRISPR Therapeutics et Vertex est complexe, les deux sociétés étant déjà partenaires pour la toute première thérapie d’édition génétique approuvée pour la drépanocytose.

En janvier 2024, Vertex « a choisi de se désengager du traitement de cellules souches éditées par CRISPR pour le diabète qu’elle avait acquis via l’achat de ViaCyte, laissant CRISPR poursuivre le programme en phase clinique seul ».

Il n’est pas clair ce qui a motivé cette décision, et cela a refroidi l’enthousiasme des investisseurs pour l’entreprise. Néanmoins, la stratégie de recréer la production d’insuline ET de la protéger du système immunitaire est probablement la bonne direction globale.

Vous pouvez en savoir plus dans la revue systématique intitulée « Thérapie génique – Peut‑elle guérir le diabète de type 1 ? » concernant d’autres efforts de recherche visant à utiliser l’édition génétique pour guérir le diabète de type 1.

CRISPR contre le cancer

Le base editing est un sujet que nous avons déjà abordé, dans « Édition génétique : CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics », et constitue une variante des technologies basées sur CRISPR.

Beam Therapeutics cherche à utiliser le base editing pour éditer les cellules CAR‑T afin de traiter les cancers du sang comme la leucémie aiguë lymphoblastique T (T‑ALL) et le lymphome lymphoblastique T (T‑LL).

L’idée derrière les thérapies Beam et autres thérapies anti‑cancer basées sur CRISPR est de modifier les cellules immunitaires (cellules T) afin qu’elles puissent identifier et cibler les cellules cancéreuses.

Source : Cancer.gov

Associées aux thérapies anti‑cancer à base d’ARNm, les technologies CRISPR pourraient prouver que l’édition génétique peut aller au‑delà d’applications spécifiques et devenir un outil polyvalent pour guérir la plupart des maladies.

CRISPR au‑delà des thérapies

La précision de CRISPR peut être exploitée pour plus que la guérison des maladies humaines. Une application directe de l’édition génétique basée sur CRISPR consiste à créer de nouvelles variétés de plantes et d’animaux pour l’agriculture et la production industrielle.

Comme nous l’avons évoqué dans « CRISPR au‑delà de la santé humaine : le nouveau front d’investissement pour l’édition génétique », cela pourrait créer de nouvelles variétés de cultures.

Cela pourrait également créer des usages entièrement nouveaux pour l’agriculture, tels que :

(Pour une analyse plus approfondie des possibilités et des défis de l’édition génétique CRISPR en agriculture, vous pouvez consulter cette page de l’Institut de génomique innovante.)

La correspondance exacte de CRISPR avec des séquences génétiques spécifiques pourrait le voir remplacer les tests PCR aujourd’hui largement utilisés, grâce à de nouvelles techniques permettant de réaliser ces tests hors laboratoire et avec des réactifs à température ambiante.

CRISPR pourrait même être utilisé pour « ramener à la vie » des espèces disparues, la société Colossal Laboratories & Biosciences travaillant à recréer un mammouth à partir d’ADN congelé, en utilisant CRISPR.

Investir dans CRISPR

CRISPR entre maintenant dans la boîte à outils de nombreuses sociétés biotechnologiques, ainsi que des géants pharmaceutiques. Néanmoins, les programmes et entreprises les plus avancés ont, sans surprise, été initiés par les deux co‑découvreurs de CRISPR‑Cas9.

Ainsi, les investisseurs intéressés par CRISPR pourraient vouloir se concentrer sur les sociétés créées par les esprits qui ont d’abord compris le fonctionnement de CRISPR.

Vous pouvez investir dans des sociétés liées à CRISPR via de nombreux courtiers, et vous trouverez sur ce site nos recommandations pour les meilleurs courtiers aux États‑Unis, Canada, Australie, Royaume‑Uni, et de nombreux autres pays.

Si vous n’êtes pas intéressé par le choix d’entreprises spécifiques utilisant CRISPR, vous pouvez également envisager des ETF biotechnologiques comme le Ark Genomic Revolution ETF (ARKG) ou le Global X Genomics & Biotechnology ETF (GNOM), qui offrent une exposition plus diversifiée.

Entreprise d’Emmanuelle Charpentier – CRISPR Therapeutics

(CRSP )

Après avoir découvert CRISPR‑Cas9, Mme Charpentier a fondé CRISPR Therapeutics. Dès ses débuts, l’entreprise s’est concentrée avec une précision chirurgicale sur la drépanocytose (SCD) et la bêta‑thalassémie, car les deux maladies pouvaient être traitées avec la même approche. Ce sont également des maladies débilitantes touchant de nombreux patients, très coûteuses pour le système de santé global.

Cela a fait de la SCD & beta‑thalassémie un candidat idéal pour la première approbation de la FDA. Le coût actuel du traitement de ces patients (coût moyen à vie d’environ 1,7 million $) a également contribué à justifier un prix élevé de 2,2 million $ par patient.

En tant que première société à disposer d’une thérapie CRISPR approuvée, CRISPR Therapeutics est bien placée pour être la première à générer des flux de trésorerie positifs grâce à la technologie et à étendre ses applications. Ce solide historique fera probablement de l’entreprise un partenaire de choix pour toute autre société pharmaceutique cherchant à rattraper son retard en thérapies CRISPR.

Le PDG Samarth Kulkarni a déclaré en 2024 :

« Nous continuerons à faire progresser nos programmes et à élargir notre pipeline dans le but de fournir des thérapies d’édition génétique qui changent les paradigmes aux patients. Nous sommes bien positionnés pour mener nos essais cliniques dans divers domaines thérapeutiques, notamment l’oncologie, les maladies auto‑immunes, cardiovasculaires et le diabète. »

CEO de CRISPR Therapeutics Samarth Kulkarni

CRISPR Therapeutics s’étend effectivement de manière agressive avec 5 programmes en oncologie/immunologie, 7 thérapies in‑vivo (principalement cardiovasculaires), 3 maladies rares et 1 thérapie contre le diabète (voir plus haut).

Parmi ce riche pipeline R&D, le programme diabète est de loin celui qui possède le plus grand marché adressable. Ainsi, les investisseurs de la société voudront suivre de près les essais cliniques associés (CVTX211) et bien comprendre la technologie.

 Entreprises de Jennifer Doudna

L’autre co‑découvreuse de CRISPR‑Cas9, Mme Doudna, a participé à la création de nombreuses sociétés, avec une approche très différente de celle de Mme Charpentier :

Jennifer Doudna a également créé l’Institut de génomique innovante (IGI) en 2014, rassemblant des chercheurs de plusieurs universités californiennes.

Elle est également active au Gladstone Institute of Data Science and Biotechnology et à son laboratoire Doudna à Berkeley, où elle dirige le Center for Genomic Editing and Recording (CGER).

Enfin, Doudna occupe aussi des rôles consultatifs chez Sixth Street, une société d’investissement, et chez InvisiShield, qui développe des vaccins respiratoires préventifs intranasaux.

Si vous souhaitez en savoir plus, vous pouvez lire une biographie plus détaillée de Mme Doudna sur Britannica ou sa biographie écrite par le biographe de Steve Jobs.

Editas Medicine, Inc.

(EDIT )

Editas a commencé à travailler avec CRISPR‑Cas9 mais se concentre désormais sur une version propriétaire de Cas12 qu’ils ont ingénierée : Cas12a.

Vous pouvez en savoir plus sur les propriétés uniques de Cas12a dans notre article dédié « Qu’est‑ce que CRISPR‑Cas12a2 ? & Pourquoi est‑ce important ? ».

En résumé, Cas12a possède des caractéristiques uniques telles que :

  • Des problèmes difficiles à résoudre avec Cas9 pourraient être traitables avec Cas12a
  • Cela se traduit par de plus fortes chances d’édition génétique comparées à Cas9.
  • Plus d’un gène peut être modifié simultanément avec Cas12a.

Editas se concentre sur la drépanocytose (SCD) et la bêta‑thalassémie, 2 maladies où elle a perdu la course à la première approbation de traitement au profit de concurrents CRISPR Therapeutics et BlueBirdBio.

Globalement, le programme SCD (récemment rebaptisé reni‑cell) a été retardé plusieurs fois, suscitant des inquiétudes parmi les investisseurs, même si des mises à jour sont attendues à la mi‑2024 et en fin d’année.

Néanmoins, Editas possède d’importants brevets sur CRISPR‑Cas12, qui ont été utilisés par des chercheurs de l’Université de Nouvelle‑Galles du Sud en Australie pour développer un test de dépistage COVID‑19.

Editas a également signé un accord de 50 M$ avec Vertex pour que cette dernière utilise la propriété intellectuelle Cas9 d’Editas, montrant l’intérêt continu de Vertex pour la technologie même après la rupture apparente récente avec CRISPR Therapeutics concernant la thérapie du diabète.

Editas se concentre sur d’autres versions de CRISPR que le « classique » CRISPR‑Cas9 et son portefeuille de recherche pourrait s’avérer utile pour établir des partenariats et générer des revenus sans produit approuvé par la FDA, en plus d’une trajectoire de trésorerie positive jusqu’en 2026.

Caribou Biosciences

(CRBU )

L’entreprise a été fondée pour commercialiser et licencier les brevets CRISPR détenus par Berkeley. La liste de ces licences est impressionnante, incluant de grandes sociétés comme Novartis et Corteva :

Elle collabore également avec AbbVie pour les thérapies cellulaires contre le cancer (CAR‑T) et ses propres thérapies contre le cancer (CAR‑NK).

À l’instar d’Editas, elle travaille sur une technologie Cas12, chRDNA, utilisant à la fois l’ARN et l’ADN pour guider le système d’édition ciblée. Elle serait utilisée pour « des insertions géniques multiplex, avec un haut degré de spécificité et des niveaux plus faibles d’édition hors cible que la première génération de CRISPR‑Cas.

« Dans les premières recherches sur l’utilisation de la technologie basée sur CRISPR pour l’édition du génome, il a été constaté que les guides tout‑ARN, utilisés par les bactéries dans la nature, comportent un risque substantiel d’effets hors cible, ce qui peut être dangereux dans un contexte thérapeutique chez les mammifères. Caribou, quant à elle, cherche à surmonter ce risque en utilisant des guides hybrides ARN‑ADN, dont la recherche préclinique a permis d’obtenir des éditions ciblées sans produire d’édition hors cible détectable. »

Dr. Steve Kanner - directeur scientifique de Caribou Biosciences

Source : Caribou

Seuls 2 programmes du pipeline R&D de Caribou sont déjà en essais cliniques, tous deux en phase 1. Globalement, cela place Caribou dans la catégorie des biotechs en phase de démarrage, même si les performances de l’édition génétique chRDNA sont impressionnantes.

Entreprises privées de Jennifer Doudna

Mammoth Biosciences

Mammoth n’est pas cotée en bourse et a levé 195 M$ en 2021, portant sa valorisation à plus d’un milliard de dollars.

Elle est sortie du mode furtif en 2018, visant à utiliser la technologie CRISPR pour créer des kits faciles d’utilisation et une application smartphone capables de détecter des maladies dans les hôpitaux ou même à domicile, avec des résultats en 20 minutes.

L’entreprise souhaite également découvrir de nouveaux systèmes CRISPR, comme Cas13, Cas14, CasZ, CasY et CasPhi.

Ces systèmes visent à créer une plateforme complète capable d’effectuer du base editing, du editing épigénétique et du RT editing, en choisissant les options appropriées pour chaque cible et chaque maladie.

Source : Mammoth

Dans une certaine mesure, le modèle économique de Mammoth semblera davantage basé sur le développement de brevets sur les systèmes CRISPR et leur licence pour des applications thérapeutiques ou industrielles à l’avenir.

Scribe Therapeutics

Scribe Therapeutics n’est pas cotée en bourse et a été fondée en 2018. Elle se consacre à l’ingénierie de nouveaux systèmes SCRIPR, et la société a levé 100 M$ en 2021.

Elle s’appuie sur Cas‑X, une protéine plus petite que Cas9, ce qui la rend plus susceptible de fonctionner à l’intérieur des cellules vivantes. L’entreprise reste relativement discrète sur ses progrès, ne diffusant qu’une liste générale des domaines thérapeutiques et des réalisations techniques.

Derrière le rideau public, elle progresse néanmoins de façon remarquable, si l’on se fie à son récent afflux de partenariats.

L’entreprise a conclu un accord avec Biogen pour étudier CasX contre la sclérose latérale amyotrophique (ALS) pour un potentiel total de 400 M$.

Elle a également signé un accord de licence de 1 Mrd$ avec Sanofi pour développer de nouvelles thérapies à base de cellules tueuses naturelles (NK) contre le cancer et a étendu cette collaboration avec Sanofi en 2024.

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Jonathan est un ancien chercheur en biochimie qui a travaillé dans l'analyse génétique et les essais cliniques. Il est maintenant un analyste boursier et écrivain financier avec un focus sur l'innovation, les cycles de marché et la géopolitique dans sa publication The Eurasian Century.